Σύνδρομο εύθραυστου χρωμοσώματος Χ

Tο Σύνδρομο εύθραυστου Χ χρωμοσώματος, ICD-10 Q99.2, ή σύνδρομο Martin-Bell  ή σύνδρομο του Escalante είναι ένα γενετικό σύνδρομο και είναι η πιο συχνή γονιδιακή αιτία του αυτισμού και κληρονομική αιτία νοητικής υστέρησης μεταξύ των αγοριών. Η διανοητική αναπηρία κυμαίνεται από ήπια έως σοβαρή. 

Τα φυσικά χαρακτηριστικά, είναι ένα επίμηκες πρόσωπο, μεγάλα ή πεταχτά αυτιά, μεγάλοι όρχεις και συμπεριφορικά χαρακτηριστικά, όπως στερεότυπες κινήσεις και  κοινωνικό άγχος.

Είναι το δεύτερο πιο συχνό αίτιο διανοητικής καθυστέρησης, μετά το σύνδρομο Down που σχετίζεται με κυτταρογενετική διαταραχή και είναι η πιο συχνή μορφή οικογενούς διανοητικής καθυστέρησης.

Η πάθηση αυτή πήρε το όνομά της από το γενετικό δείκτη στον οποίο ανευρίσκεται μια ''εύθραυστη θέση'' στο μακρύ σκέλος του Χ χρωμοσώματος (Xq27.3). Αυτό σχετίζεται με παθολογική αύξηση της επανάληψης CGG στο DNA των φορέων και των πασχόντων ατόμων.

Το σύνδρομο εύθραυστου Χ χρωμοσώματος επηρεάζει περίπου 1 στους 2500-4000 άνδρες και 1 στις 7000-8000 γυναίκες.

Γενετική

Το κληρονομικό πρότυπο είναι Χ φυλοσύνδετο, ωστόσο η διαταραχή παρατηρείται και στα δύο φύλλα. 

Οι άνδρες προσβάλλονται συνήθως πιο σοβαρά από τις γυναίκες. Το 80% των ανδρών με εύθραστο Χ χρωμόσωμα εμφανίζει μέτρια έως βαριά διανοητική καθυστέρηση, ενώ το 20% δεν προσβάλλεται, αλλά αποτελεί φορέα της νόσου.

Μόνο το 1/3 των γυναικών που φέρουν τη νόσο θα εμφανίσουν διανοητική καθυστέρηση και η οποία συνήθως είναι βαριά. Οι γυναίκες συνήθως εμφανίζουν ψυχολογικά προβλήματα.

Η γενετική αιτία της νόσου οφείλεται στην ανώμαλη εξάπλωση του αριθμού των επαναλήψεων της τριπλέτας των βάσεων CGG του DNA του γονιδίου FMR-1, που βρίσκεται στην περιοχή FRAXA στο χρωμόσωμα Χ (Xq27.3). Γενικά, όταν ο αριθμός επαναλήψεων της τριπλέτας των βάσεων CGG είναι μεγαλύτερος από 200 θεωρείται παθολογικός.

Σε υγιή άτομα, το FMR1 γονίδιο περιέχει 5-44 επαναλήψεις του CGG κωδικόνιου. Οι 45 - 54 επαναλήψεις θεωρείται «γκρίζα ζώνη», και οι 55 και 200 επαναλήψεις θεωρείται προμετάλλαξη. 

Τα άτομα με σύνδρομο εύθραυστου Χ έχουν πλήρη μετάλλαξη του αλληλίου FMR1, με πάνω από 200 επαναλήψεις του CGG κωδικόνιου με μεθυλίωση της FMR1 στη Xq27.3 ζώνη χρωμοσώματος που κάνει το χρωμόσωμα Χ να φαίνεται «εύθραυστο» κάτω από το μικροσκόπιο.

Το σύνδρομο εύθραυστου χρωμοσώματος Χ συνδέεται με την επέκταση της επανάληψης του τρινουκλεοτιδίου CGG, FMR1 γονίδιο στο χρωμόσωμα Χ, καταλήγοντας σε ανεπαρκή πρωτεΐνη FMRP, η οποία απαιτείται για την κανονική νευρική ανάπτυξη. 

Ανάλογα με το μήκος της επανάληψης CGG, ένα αλληλόμορφο μπορεί να ταξινομηθεί ως κανονικό που δεν επηρεάζεται από το σύνδρομο, ως προμεταλλαξιακό που βρίσκεται σε κίνδυνο διαταραχών, ή πλήρους μετάλλαξης που επηρεάζεται από το σύνδρομο. Η οριστική διάγνωση του συνδρόμου γίνεται μέσω γενετικών δοκιμών για να προσδιοριστεί ο αριθμός των επαναλήψεων CGG.

Τα σημεία και συμπτώματα

Πρώιμη παιδική ηλικία

•        Ολική καθυστέρηση ανάπτυξης με σοβαρές διαταραχές ομιλίας

•        Γιγαντισμός

•        Αυτιστική συμπεριφορά

Άρρενες πριν την ήβη

•        Διανοητική καθυστέρηση (100%)

•        Μεγάλοι όρχεις (>95%)

•        Μακρύ, λεπτό πρόσωπο (60-65%)

•        Προγναθισμός (60-65%)

•        Μεγάλα αυτιά (60-65%)

•        Υποπλασία της μεσότητας του προσώπου (50-60%)

•        Προβάλλον μέτωπο (40%)

•        Μεγάλα σαρκώδη χέρια (30%)

Αίτια

Μεταβίβαση του προσβεβλημένου Χ χρωμοσώματος

Παράγοντες κινδύνου

Οι άνδρες φορείς έχουν φυσιολογική νοημοσύνη, αλλά μεταβιβάζουν το προσβεβλημένο χρωμόσωμα σε όλες τους τις κόρες που συχνά δεν εμφανίζουν συμπτώματα, αλλά έχουν πάσχοντες γιους.

Οι πάσχουσες γυναίκες έχουν πιθανότητες 50/50 να μεταβιβάσουν το προσβεβλημένο χρωμόσωμα στην επόμενη γενιά.

Οι πάσχοντες άνδρες δεν κάνουν παιδιά.

Ειδικά προβλήματα σε σύνδρομο εύθραυστου Χ χρωμοσώματος

Ο αυτισμός

Το σύνδρομο εύθραυστου χρωμοσώματος Χ είναι η κύρια γνωστή γενετική αιτία του αυτισμού, που αντιπροσωπεύει περίπου το 5% των περιπτώσεων. Αυτό το εύρημα καθιστά την εξέταση για FMR1 μετάλλαξη υποχρεωτική σε παιδιά που έχουν διαγνωστεί με αυτισμό.

Κοινωνική αλληλεπίδραση

Το σύνδρομο χαρακτηρίζεται από κοινωνικό άγχος, όπως κακή επαφή με τα μάτια, λόγω μειωμένης ενεργοποίησης στις προμετωπιαίες περιοχές του εγκεφάλου. Αυτές οι περιοχές σχετίζονται με την κοινωνική γνώση.

Ψυχιατρική

Τα άτομα με εύθραυστο X είναι πιθανό να παρουσιάσουν άνοια, ή αγχώδεις διαταραχές ή ψύχωση και υπερευαισθησία σε οπτικά, ακουστικά, απτικά και οσφρητικά ερεθίσματα. Η εμμονή είναι χαρακτηριστικό της συμπεριφοράς στο σύνδρομο. Τα παιδιά επαναλαμβάνουν κάποια συνηθισμένη δραστηριότητα ξανά και ξανά.

Οφθαλμολογικά προβλήματα

Τα οφθαλμολογικά προβλήματα περιλαμβάνουν στραβισμό και διαθλαστικά σφάλματα.

Νευρολογικά προβλήματα

Τα άτομα με το σύνδρομο εύθραυστου χρωμοσώματος Χ διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης επιληπτικών κρίσεων, σε ποσοστά μεταξύ 10% και 40%. Οι επιληπτικές κρίσεις δεν είναι γενικά συχνές, και επιδέχονται θεραπεία με φαρμακευτική αγωγή.

Η μνήμη

Από τα 40 και μετά οι άνδρες αρχίζουν να αναπτύσσουν σταδιακά όλο και πιο σοβαρά προβλήματα μνήμης.

Γονιμότητα

Περίπου το 20% των γυναικών που είναι φορείς έχουν πρωτογενή ανεπάρκεια των ωοθηκών με εμμηνόπαυση πριν από την ηλικία των 40.

Παθοφυσιολογία

Το FMRP βρίσκεται σε όλο το σώμα, αλλά σε υψηλότερες συγκεντρώσεις εντός του εγκεφάλου και στους όρχεις με ανωμαλίες στον σχηματισμό και τη λειτουργία των συνάψεων και την ανάπτυξη των νευρωνικών κυκλωμάτων με αποτέλεσμα διαταραγμένη νευροπλαστικότητα.

Όμως, αν και η νόσος κληρονομείται με τον επικρατή χαρακτήρα, εμφανίζει δύο χαρακτηριστικά που τροποποιούν τη μενδελική μεταβίβαση: μειωμένη διεισδυτικότητα και το φαινόμενο της επίσπευσης. Το παραπάνω σημαίνει ότι το παθολογικό FMR-1 γονίδιο μπορεί είτε να μεταβιβαστεί αμετάβλητο ως αλληλόμορφο προμετάλλαξης είτε να επεκταθεί σε αλληλόμορφο πλήρους μετάλλαξης, και η πιθανότητα να συμβεί αυτό αυξάνεται σε διαδοχικές γενιές (επίσπευση). Η επέκταση σε >200 τριπλέτες έχει ως αποτέλεσμα τη μεθυλίωση των κυτοσινών, άρα και απενεργοποίηση του γονιδίου FMR-1 και τη μειωμένη ή μηδενική παραγωγή της κωδικοποιούμενης FMR πρωτεΐνης (FMRP). 

Τα θήλεα άτομα με πλήρη μετάλλαξη στο γονίδιο FMR1 συνήθως εμφανίζουν ηπιότερη την εικόνα του συνδρόμου από τα άρρενα και αυτό οφείλεται κυρίως στο φαινόμενο της τυχαίας απενεργοποίησης του Χ χρωμοσώματος (μειωμένη διεισδυτικότητα).

Κατά συνέπεια, αν και όλες οι μητέρες πασχόντων αρρένων είναι υποχρεωτικά φορείς της μετάλλαξης ή της προμετάλλαξης, περίπου το 70% δεν εμφανίζει καμιάς μορφής νοητική υστέρηση.

Διάγνωση

Το σύνδρομο προσδιορίζεται με ανάλυση του αριθμού των επαναλήψεων CGG με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) και την κατάσταση μεθυλίωσης χρησιμοποιώντας ανάλυση στυπώματος Southern.

Προγεννητικός έλεγχος με δειγματοληψία χοριακής λάχνης ή αμνιοπαρακέντηση επιτρέπει τη διάγνωση της FMR1 μετάλλαξης, ενώ το έμβρυο βρίσκεται στη μήτρα και φαίνεται να είναι αξιόπιστη.

Η έγκαιρη διάγνωση του συνδρόμου εύθραυστου Χ χρωμοσώματος είναι σημαντική για την παροχή έγκαιρης παρέμβασης σε παιδιά και έμβρυα με το σύνδρομο, επιτρέποντας τη γενετική παροχή συμβουλών σε σχέση με το δυναμικό για το μέλλον των παιδιών ενός ζευγαριού που επηρεάζονται.

Θεραπεία

• Το φυλλικό οξύ 20 mg/ημέρα βοηθά στη συμπεριφορά και την προσοχή σε αγόρια πριν την ήβη.
• Σύγχρονες τάσεις στη θεραπεία της διαταραχής περιλαμβάνουν φάρμακα για τα συμπτώματα, διεγερτικά (σύνδρομο ελλειμματικής προσοχής ADHD), αντικαταθλιπτικά, όπως εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), αντιψυχωτικά, αντιεπιληπτικά. Φάρμακα που στοχεύουν στο mGluR5 (μεταβοτροπικοί υποδοχείς γλουταμινικού) που συνδέονται με την συναπτική πλαστικότητα και είναι ιδιαίτερα επωφελή. Οι ανταγωνιστές του mGluR5 (αναστολείς) μπορεί να διασώσουν τις δενδριτικές ανωμαλίες της σπονδυλικής στήλης και να μειώσουν τις επιληπτικές κρίσεις, καθώς και τα γνωστικά προβλήματα και τα προβλήματα συμπεριφοράς. Το λίθιο, επίσης, χρησιμοποιείται αυτή τη στιγμή σε κλινικές δοκιμές με ανθρώπους, που δείχνουν σημαντικές βελτιώσεις στην συμπεριφορά λειτουργίας, στην προσαρμοστική συμπεριφορά και τη λεκτική μνήμη. Δύο νέα φάρμακα, τα  AFQ-056 (mavoglurant) και dipraglurant, καθώς και το fenobam και το arbaclofen που είναι ένας συναγωνιστής GABAB, έχουν αποτελέσματα. Η μινοκυκλίνη, ένα αντιβιοτικό που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ακμής, διασώζει, επίσης, τις ανωμαλίες των δενδριτών.

• Παράλληλα  θεραπείες, όπως η λογοθεραπεία, η αισθητηριακή ολοκλήρωση,  εργοθεραπεία, ειδική εκπαίδευση, ή εξατομικευμένα εκπαιδευτικά προγράμματα, και, όταν είναι απαραίτητο, θεραπεία των σωματικών ανωμαλιών.

Βιβλιογραφία

Πλήρης Κλινική Συμβουλή, Mark R. Dabro, Εκδ. Πασχαλίδης