Σύνδρομο Morquio

Η Βλεννοπολυσακχαρίδωση τύπου 4 ή σύνδρομο Morquio

To σύνδρομο Morquio, ICD-10 E76.2, είναι γενετικό νόσημα του μεταβολισμού των βλεννοπολυσακχαριδών χαρακτηριζόμενο από σκελετικές ανωμαλίες, αστάθεια των αρθρώσεων, αυχενική μυελοπάθεια και αυξημένη αποβολή θειικής κερατάνης (KS) από τα ούρα.

Το σύνδρομο Morquio διακρίνεται σε 2 τύπους:

1.     Σύνδρομο Morquio, τύπος Α (βλεννοπολυσακχαρίδωση τύπου 4Α)

2.     Σύνδρομο Morquio, τύπος Β (βλεννοπολυσακχαρίδωση τύπου 4Β)

Ο τύπος 4Α οφείλεται σε ανεπάρκεια της γαλακτοζαμινο-6-σουλφατάσης (γονίδιο GALNS), η οποία οδηγεί σε ανεπαρκή αποδόμηση της θειικής κερατάνης και εναπόθεση γλυκοζαμινογλυκανών σε διάφορους ιστούς. Η θειική κερατάνη αποβάλλεται σε μεγάλα ποσά από τα ούρα.

Ο τύπος 4Β οφείλεται σε ανεπάρκεια της β-γαλακτοσιδάσης (γονίδιο GLB1).

Οι κλινικές διαφορές μεταξύ των 2 τύπων δεν έχουν προσδιορισθεί. Ο φαινότυπος του τύπου 4Β είναι ηπιότερος του τύπου 4Α. Και οι 2 τύποι μεταβιβάζονται σύμφωνα με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας. Το υπεύθυνο γονίδιο εντοπίζεται στη χρωμοσωμική περιοχή 16q24.3.

Οι ασθενείς με σύνδρομο Morquio συνήθως διαχωρίζονται κλινικά, δεδομένου ότι δεν παρουσιάζουν τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου ή διανοητική καθυστέρηση και επιπλέον έχουν ιδιόμορφες σκελετικές εκδηλώσεις οφειλόμενες σε σπονδυλοεπιφυσιακή δυσπλασία (υποπλασία οδοντοειδούς απόφυσης, βραχυκορμικό νανισμό και βλαισογωνία) και χαλάρωση των συνδέσμων.

Συγκριτικά με τις άλλες Βλεννοπολυσακχαριδώσεις, οι ασθενείς με σύνδρομο Morquio έχουν βαρύτερη προσβολή της ΣΣ, με σκολίωση, κύφωση και σοβαρή ύβωση, όπως και πλατυσπονδυλία, αποπλάτυνση των πλευρών και τροπιδοειδή θώρακα.

---

Κλινική εικόνα

Οι κύριες κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου Morquio προέρχονται από τον σκελετό και τις επιπτώσεις τους στο ΚΝΣ. 

Όπως συμβαίνει στις περισσότερες βλεννοπολυσακχαριδώσεις, οι ασθενείς με σύνδρομο Morquio έχουν φυσιολογική σωματική διάπλαση στη γέννηση, αλλά στη διάρκεια των 2-3 πρώτων ετών της ζωής εμφανίζουν ασυνήθιστες μυοσκελετικές ανωμαλίες, όπως:

•       Αναστολή της ανάπτυξης με βράχυνση του κορμού, της ΣΣ και του αυχένα

•       Τροπιδοειδή θώρακα

•       Κυφοσκολίωση

•       Βλαισογωνία

•       Διαπλάτυνση των κατώτερων πλευρών

•       Αρθρικές ανωμαλίες (από υπερευλυγισία έως συγκάμψεις)

•       Λικνιστικό βάδισμα με τάση για πτώσεις

•       Μυϊκή υποτονία και αδυναμία.

Προοδευτικά, οι εκδηλώσεις αυτές επιδεινώνονται. Όσο η εναπόθεση θειικής κερατάνης στα λυσοσώματα συνεχίζεται, παρουσιάζεται ήπια τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου, θολερότητα του κερατοειδούς και ηπατοσπληνομεγαλία.

Κύριο χαρακτηριστικό του συνδρόμου Morquio είναι η υποπλασία της οδοντοειδούς απόφυσης.

Η ανωμαλία αυτή, σε συνδυασμό με χαλάρωση των συνδέσμων, μπορεί να οδηγήσει σε υπεξάρθρημα της ατλαντοαξονικής και αυχενική μυελοπάθεια, οδηγώντας σε διαταραχές της καρδιοαναπνευστικής λειτουργίας, τετραπάρεση ή ακόμα και τον θάνατο.

Αυχενική μυελοπάθεια μπορεί ακόμα να προκύψει από υπερτροφικά μαλακά μόρια αναπτυσσόμενα έμπροσθεν του νωτιαίου μυελού ισοϋψώς με το ανώτερο τμήμα της ΣΣ, λόγω εναπόθεσης πολυσακχαριδών.

Άλλες, λιγότερο συχνές, εκδηλώσεις είναι διαταραχές της ακοής, κήλες, παλινδρόμηση της αορτής ή/και της μιτροειδούς και υποπλασία της αδαμαντίνης με προδιάθεση για τερηδόνα.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Κεφαλή και αυχένας

•       Βραχυλαιμία

•       Ηπια σκαφοκεφαλία - μακροκεφαλία

•       Προγναθισμός

•       Τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου (ηπιότερη του συνδρόμου Hunter ή Hurler)

Στόμα

•       Ανωμαλίες των οδόντων με επιπέδωση και κοίλη διαμόρφωση των κονδύλων της γνάθου (τύπος A)

•       Αποπλάτυνση υπερώας και διεύρυνση των μεσοδόντιων διαστημάτων (τύπος Β)

•       Λέπτυνση της αδαμαντίνης των οδόντων με φυσιολογική ακτινοπυκνότητα παρόμοια με την παρατηρούμενη στην υποπλαστική αμελογένεση 

•       Μεγάλο στόμα

•       Υποπλασία των οδόντων 

Θώρακας

•       Αύξηση της προσθιοπίσθιας και ελάττωση της κάθετης διαμέτρου του θώρακα

•       Βράχυνση, πάχυνση και αποπλάτυνση των πλευρών με βολβώδη άκρα

•       Διόγκωση της καρδιάς, λόγω προσβολής της αορτικής βαλβίδας

•       Πρόωρη συνοστέωση και πρόσθια προβολή του στέρνου

•       Τροπιδοειδής θώρακας

Αισθητήρια όργανα

•       Γλαύκωμα 

•       Διάχυτες θολερότητες κερατοειδούς/σκληροκερατοειδούς

•       Νευροαισθητήρια κώφωση

Κοιλιά

•       Βουβωνοκήλες

•       Ηπατομεγαλία

•       Προβολή κοιλιάς

Σπονδυλική στήλη

•       Βράχυνση ΣΣ

•       Κύφωση

•       Προβολή ΟΜΣΣ

•       Σκολίωση

•       Υπερλόρδωση

Οστά - αρθρώσεις

•       Βλαισότητα αγκώνων - γονάτων

•       Επιμήκυνση των μελών

•       Διόγκωση – ωλένια απόκλιση των καρπών

•       Δυσκαμψία αρθρώσεων/αρθρίτιδα

•       Κλίση του κάτω πέρατος της κερκίδας προς την ωλένη

•       Πάχυνση των γονάτων

•       Πλατυποδία

•       Υπερευλυγισία των αρθρώσεων, δευτεροπαθώς σε χαλάρωση των συνδέσμων. Αλλοτε παρατηρείται περιορισμός της κινητικότητας μεγάλων αρθρώσεων (κυρίως των ισχίων και των γονάτων και ενίοτε των αγκώνων)

Καρδιαγγειακό σύστημα

•       Μυοκαρδιοπάθεια

•       Παλινδρόμηση - ανεπάρκεια αορτής

---

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Κρανίο

•       Πρόωρη σύγκλειση των ραφών του κρανίου

Σπονδυλική στήλη

•       Κυκλοτερής διαμόρφωση των σπονδυλικών σωμάτων, με κεντρική προεξοχή στην πρόσθια επιφάνειά τους. Παρατηρείται στην πρώιμη βρεφική ηλικία και είναι χαρακτηριστικό ακτινολογικό εύρημα της νόσου. Στους ενήλικες οι σπόνδυλοι είναι επίπεδοι και ορθογώνιοι με ανώμαλα όρια

•       Πλατυσπονδυλία (στο 2ο έτος της ηλικίας)  και σπονδυλοεπιφυσιακή δυσπλασία

•       Υποπλασία οδοντοειδούς απόφυσης

Χέρια

•       Βράχυνση και αποπλάτυνση των μετακαρπίων και βράχυνση των φαλάγγων

•       Ηπια διόγκωση των μετακαρπίων με όξυνση των περιφερικών άκρων

•       Λοξή διαμόρφωση των περιφερικών αρθρικών επιφανειών της ωλένης και της κερκίδας

•       Μικρά και ακανόνιστα οστά καρπού

Λεκάνη – ισχία

•       Αύξηση λοξότητας της έξω επιφάνειας της οροφής της κοτύλης

•       Αποπλάτυνση και επιπέδωση των λαγόνιων οστών

•       Διαπλάτυνση του αυχένα του μηριαίου με βλαισό ισχίο

•       Διεύρυνση της κοτύλης με προοδευτικό υπεξάρθρημα της μηριαίας κεφαλής

•       Επιπέδωση της μηριαίας κεφαλής

•       Προοδευτική δυσπλασία της άνω μηριαίας επίφυσης 

Άλλα

•       Βράχυνση των μακρών σωληνωδών οστών με διαπλάτυνση των μεταφύσεων και παραμόρφωση των επιφύσεων 

•       Οστεοπόρωση

•       Πολλαπλή δυσόστωση 

Τα ακτινολογικά αυτά ευρήματα, σε συνδυασμό με τις βιοχημικές διαταραχές, βοηθούν στη διάκριση του συνδρόμου Morquio από την σπονδυλοεπιφυσιακή δυσπλασία, η οποία έχει παρόμοια ακτινολογικά ευρήματα από την ΣΣ, αλλά συνδέεται συχνότερα με ραιβό ισχίο.

---

Τι είναι η βλεννοπολυσακχαρίδωση τύπου IV;

Η Βλεννοπολυσακχαρίδωση τύπου IV (MPS IV) γνωστή και ως σύνδρομο Morquio, είναι μια προοδευτική κατάσταση η οποία προσβάλλει κυρίως το σκελετό. Ο ρυθμός με τον οποίο τα συμπτώματα επιδεινώνονται ποικίλλει μεταξύ των προσβεβλημένων ατόμων.

Τα πρώτα σημάδια και τα συμπτώματα της MPS IV συνήθως γίνονται εμφανή κατά τη διάρκεια της πρώιμης παιδικής ηλικίας.

• Τα άτομα αναπτύσσουν διάφορες σκελετικές ανωμαλίες, όπως κοντό ανάστημα, ανωμαλίες στα γόνατα, και ανωμαλίες των πλευρών, του θώρακα, της σπονδυλικής στήλης, των ισχίων και των καρπών. Άτομα με MPS IV έχουν συχνά αρθρώσεις που είναι χαλαρές και πολύ ελαστικές, αλλά μπορούν επίσης να έχουν περιορισμένη κίνηση σε ορισμένες αρθρώσεις. Ένα χαρακτηριστικό αυτής της κατάστασης είναι η υπονάπτυξη (υποπλασία) του οδοντοειδούς οστού στον αυχένα.  Η οδοντοειδής άρθρωση βοηθά στη σταθεροποίηση των οστών της σπονδυλικής στήλης στο λαιμό (αυχενικών σπονδύλων). Η υποπλασία της οδοντοειδούς απόφυσης μπορεί να οδηγήσει σε μη ευθυγράμμιση των αυχενικών σπονδύλων, το οποίο μπορεί να συμπιέσει και να καταστρέψει το νωτιαίο μυελό, οδηγώντας σε παράλυση ή θάνατο.
• Σε άτομα με MPS IV, ο κερατοειδής, συνήθως γίνεται θολός, και αυτό μπορεί να προκαλέσει απώλεια της όρασης.
• Μερικοί πάσχοντες εμφανίζουν υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του αυτιού και απώλεια ακοής.
• Οι αναπνευστικοί αεραγωγοί μπορεί να είναι στενοί σε ορισμένα άτομα με MPS IV, που οδηγεί σε συχνές λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού και παύσεις της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου (άπνοια ύπνου).
• Άλλα κοινά χαρακτηριστικά αυτής της κατάστασης περιλαμβάνουν ήπια "χοντρά" χαρακτηριστικά του προσώπου, λεπτό σμάλτο δοντιών, πολλαπλές κοιλότητες δοντιών, ανωμαλίες των καρδιακών βαλβίδων, μια ήπια διόγκωση του ήπατος (ηπατομεγαλία), ομφαλοκήλης ή βουβωνοκήλη.
• Σε αντίθεση με ορισμένα άλλα είδη βλεννοπολυσακχαριδώσεων, η MPS IV δεν επηρεάζει την νοημοσύνη.

---

Πρόγνωση

Το προσδόκιμο ζωής των ατόμων με MPS IV εξαρτάται από τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων. Αυτοί με σοβαρή μορφή μπορούν να επιβιώσουν μόνο μέχρι το τέλος της παιδικής ηλικίας ή της εφηβείας. Εκείνοι με ηπιότερες μορφές ζουν, συνήθως, μέχρι την ενήλικη ζωή, αν και το προσδόκιμο ζωής τους μπορεί να μειωθεί. Η συμπίεση του νωτιαίου μυελού και η απόφραξη των αεραγωγών είναι σημαντικές αιτίες θανάτου σε άτομα με MPS IV.

---

Πόσο συχνή είναι η βλεννοπολυσακχαρίδωση τύπου IV;

Η ακριβής επίπτωση της MPS IV είναι άγνωστη, αν και εκτιμάται ότι θα εμφανιστεί σε 1 άτομο στα 200.000 έως 300.000 άτομα.

---

Τα γονίδια που σχετίζονται με την βλεννοπολυσακχαρίδωση τύπου IV;

Μεταλλάξεις στα GALNS και GLB1 γονίδια προκαλούν MPS IV. Αυτά τα γονίδια είναι υπεύθυνα για την παραγωγή ενζύμων που εμπλέκονται στην διάσπαση των μεγάλων μορίων σακχάρων που ονομάζονται γλυκοζαμινογλυκάνες (GAGs). Οι GAGs είχαν αρχικά ονομαστεί βλεννοπολυσακχαρίτες.

Όταν η MPS IV προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο GALNS ονομάζεται MPS τύπου IV A (MPS IVA), και όταν αυτή προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο GLB1 ονομάζεται MPS τύπου IV Β (MPS IVB). Σε γενικές γραμμές, οι δύο τύποι MPS IV δεν μπορούν να διακριθούν από τα σημεία και τα συμπτώματά τους.

Οι μεταλλάξεις στα GALNS και GLB1 γονίδια προκαλούν μείωση ή πλήρη εξάλειψη της δραστικότητας των ενζύμων που παράγονται από αυτά τα γονίδια. Χωρίς αυτά τα ένζυμα, οι GAGs συσσωρεύονται μέσα στα κύτταρα, ειδικά εντός των λυσοσωμάτων. Τα λυσοσώματα είναι τμήματα των  κυττάρων  που διασπούν και ανακυκλώνουν διαφορετικούς τύπους μορίων. Στην MPS IV, οι GAGs φτάνουν σε τοξικά επίπεδα σε πολλούς ιστούς και όργανα, κυρίως στα οστά. Η συσσώρευση των GAGs προκαλεί τις δυσμορφίες των οστών. Οι ερευνητές πιστεύουν ότι η συσσώρευση των GAGs μπορεί, επίσης, να προκαλέσει διαταραχή στις λειτουργίες και άλλων πρωτεϊνών μέσα στα λυσοσώματα, διαταράσσοντας την κίνηση των μορίων μέσα στο κύτταρο.

---

Πώς οι άνθρωποι κληρονομούν την βλεννοπολυσακχαρίδωση τύπου IV;

Η νόσος αυτή κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα, το οποίο σημαίνει ότι και τα δύο αντίγραφα του γονιδίου σε κάθε κύτταρο έχουν μεταλλάξεις. Οι γονείς φέρουν ένα αντίγραφο του μεταλλαγμένου γονιδίου, αλλά συνήθως δεν παρουσιάζουν σημεία και συμπτώματα της πάθησης.

---

Η θεραπεία είναι συμπτωματική

Αν και η γνωστική λειτουργία δεν επηρεάζεται από το σύνδρομο Morquio, η καρδιακή ανεπάρκεια είναι πιθανή και οι ασθενείς συχνά έχουν αναπνευστικά προβλήματα, καθώς γερνούν. Επιπλέον, η υπανάπτυκτη και κατεστραμμένη δομή των οστών μπορεί να προκαλέσει σοβαρές επιπλοκές, όπως παράλυση. Ο κίνδυνος παράλυσης και τα συναφή ζητήματα μπορούν να αντιμετωπιστούν χειρουργικά. Τα άτομα με σύνδρομο Morquio πρέπει να είναι ιδιαίτερα προσεκτικό σχετικά με τη διατροφή τους και τους παράγοντες του τρόπου ζωής που συνδέονται με τις καρδιακές παθήσεις. Δεν υπάρχει θεραπεία για την πάθηση, αν και η θεραπεία υποκατάστασης του ενζύμου ερευνάται. Συμπτώματα, όπως αναπνευστικά προβλήματα και προβλήματα όρασης γενικά ανταποκρίνονται σε ειδικές θεραπείες.