Μονοπάτι PI3K/AKT/mTOR

Το μονοπάτι PI3K/AKT/mTOR είναι ένα ενδοκυτταρικό μονοπάτι σηματοδότησης σημαντικό στην απόπτωση και ως εκ τούτου στον  καρκίνο π.χ.  καρκίνος του μαστού και μη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα.

Σε πολλές μορφές καρκίνου αυτή η οδός είναι υπερδραστήρια με μείωση της απόπτωσης και αύξηση της μετάστασης του καρκίνου. Έτσι, ορισμένα πειραματικά φάρμακα κατά του καρκίνου έχουν ως στόχο να εμποδίσουν τη σηματοδότηση σε κάποιο σημείο.

Το PI3K μονοπάτι μπορεί να είναι υπερδραστήριο, επειδή το PTEN είναι ελαττωματικό ή ανεπαρκές. Το μονοπάτι PI3K/Akt/mTOR είναι ένα μονοπάτι επιβίωσης που ενεργοποιείται σε πολλούς τύπους καρκίνου. Μηχανισμοί για την ενεργοποίηση του μονοπατιού περιλαμβάνουν την απώλεια της λειτουργίας του ογκοκατασταλτικού ογκογονιδίου PTEN, την ενίσχυση ή μετάλλαξη του PI3K, την ενίσχυση ή μετάλλαξη του Akt, την ενεργοποίηση των υποδοχέων αυξητικών παραγόντων και την έκθεση σε καρκινογόνες ουσίες. 

Μόλις ενεργοποιηθεί, η σηματοδότηση μέσω της Akt μπορεί να διαδοθεί σε ένα ευρύ φάσμα υποστρωμάτων, συμπεριλαμβανομένου του mTOR, που είναι ένας βασικό ρυθμιστής της παραγωγής πρωτεϊνών. 

Αυτή η οδός είναι ένας ελκυστικός θεραπευτικός στόχος για τον καρκίνο, επειδή χρησιμεύει ως σημείο σύγκλισης από πολλά ερεθίσματα ανάπτυξης και τις κυτταρικές διεργασίες που συμβάλλουν στην έναρξη και διάδοση του καρκίνου. Επιπλέον, η ενεργοποίηση του Akt / mTOR μονοπατιού προσδίδει αντοχή σε πολλά είδη της θεραπείας του καρκίνου και είναι ένας φτωχός προγνωστικός παράγοντας για πολλούς τύπους καρκίνου. 

Έχουν αναπτυχθεί διάφορα φάρμακα που στοχεύουν το μονοπάτι, όπως οι αναστολείς της Akt perifosine και PX-866 και οι mTOR αναστολείς (ραπαμυκίνη, CCI-779, RAD-001).

Διάφορα φάρμακα που στοχεύουν τον mTOR και τα σηματοδοτικά μονοπάτια του είναι σε κλινικές μελέτες.

	Ερευνητικό όνομα	Δραστική ουσία	Εμπορική ονομασία	Τύπος φαρμάκου
mTOR αναστολείς		Rapamycin (also called sirolimus)	Rapamune®	Μικρό μόριο
	CCI-779	Temsirolimus	Torisel®	Μικρό μόριο
	RAD-001	Everolimus	Certican®	Μικρό μόριο
Akt αναστολείς	KRX-0401	Perifosine	-	Μικρό μόριο
PI3-αναστολείς κινάσης	BGT226	-	-	Μικρό μόριο
	BEZ235	-	-	Μικρό μόριο

     

Βιβλιογραφία

1.   Yap TA, Garrett MD, Walton MI, Raynaud F, de Bono JS, Workman P (August 2008). "Targeting the PI3K-AKT-mTOR pathway: progress, pitfalls, and promises". Current Opinion in Pharmacology 8 (4): 393–412.

2.   LoPiccolo J, Blumenthal GM, Bernstein WB, Dennis PA (2008). "Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway: effective combinations and clinical considerations". Drug Resistance Updates 11 (1–2): 32–50.

3.   "Drug Development Spotlight: The mTOR's New Clothes?". 2010.

4.   Di Cosimo S, Scaltriti M, Val D, et al. (June 2007). "The PI3-K/AKT/mTOR pathway as a target for breast cancer therapy". Journal of Clinical Oncology 25 (18S): 3511.

5.   Alvarez, Manrique; Roman, Eloy; Santos, Edgardo S; Raez, Luis E (2007). "New targets for non-small-cell lung cancer therapy". Expert Review of Anticancer Therapy 7 (10): 1423–37.

6.   http://www.emaxhealth.com/95/11480.html VioQuest Pharmaceuticals Announces Phase I/IIa Trial For Akt Inhibitor VQD-002. Apr 2007.

7.   June 7, 2010: Presentation at the American Society of Clinical Oncology annual meeting of Phase I data on single agent perifosine in the treatment of recurrent pediatric solid tumors, including patients with advanced brain tumors and neuroblastoma. also Phase II trial of the novel oral Akt inhibitor perifosine in relapsed and/or refractory Waldenstrom macroglobulinemia (WM).