Pertuzumab για τον HER2-θετικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού

Pertuzumab

To Pertuzumab είναι εγκεκριμένο για χρήση σε συνδυασμό με trastuzumab και docetaxel για τη θεραπεία ορισμένων ασθενών με HER2-θετικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού.

Στις 8 Ιουνίου, 2012, το FDA ενέκρινε την περτουζουμάμπη ένεση (Perjeta™), κατασκευασμένο από την Genentech, Inc,  για χρήση σε συνδυασμό με trastuzumab και docetaxel για τη θεραπεία ασθενών με HER2-θετικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού που δεν έχουν λάβει προηγούμενη αντι -HER2 θεραπεία ή χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο.

Η περτουζουμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει την εξωκυτταρική περιοχή διμερισμού (subdomain II) του HER2 και ως εκ τούτου εμποδίζει τον εξαρτώμενο από τη σύνδεση  ετεροδιμερισμό του HER2 με άλλα μέλη της οικογένειάς της, συμπεριλαμβανομένων των EGFR, HER3 και HER4.

Τα αποτελέσματα της φάσης III μελέτης επιβεβαίωσαν την ευεργετικότητα της  περτουζουμάμπης, που ένα νέο μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει τον HER2 άξονα, σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού.

Ο διπλός αποκλεισμός του HER2 παρατείνει σημαντικά την επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου.

Προσθέτοντας περτουζουμάμπη στην trastuzumab και docetaxel  παρατείνεται η επιβίωση χωρίς εξέλιξη  νόσου κατά ένα μέσο όρο 6,1 μήνες σε ασθενείς με μεταστατικό HER2-θετικό καρκίνο του μαστού σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν τη συνδυαστική θεραπεία με ένα εικονικό φάρμακο.

Οι ερευνητές πραγματοποίησαν μια διεθνή μελέτη φάσης ΙΙΙ, διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη, γνωστή ως ΚΛΕΟΠΑΤΡΑ, στην οποία τυχαιοποιήθηκαν 808 ασθενείς να λάβουν τραστουζουμάμπη και ντοσεταξέλη  με περτουζουμάμπη ή εικονικό φάρμακο. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη ήταν 18,5 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν περτουζουμάμπη σε σύγκριση με 12,4 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο με  38% μείωση του κινδύνου για την εξέλιξη.

Τα ευρήματα είχαν ανακοινωθεί στο 2011 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium, που πραγματοποιήθηκε 6 έως 10 Δεκεμβρίου, και αποτελούν μια σημαντική εξέλιξη στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού.

Οι περισσότεροι ασθενείς με μεταστατικό  HER2-θετικό καρκίνο του μαστού κάποια στιγμή  σταματούν να ανταποκρίνονται στην τραστουζουμάμπη, οπότε το γεγονός ότι ένας φαρμακευτικός παράγοντας  μπορεί να προστεθεί στην τρέχουσα θεραπεία για να καθυστερήσει την εξέλιξη είναι ενθαρρυντικό.

Η Περτουζουμάμπη είναι ένα πλήρες μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται με τον ανθρώπινο υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2), κι εμποδίζει το διμερισμό του HER2 με τα άλλα μέλη της οικογένειας HER που ευθύνεται για την καρκινογένεση . Ο ρόλος της περτουζουμάμπης είναι να εμποδίσει τον υποδοχέα να συνδεθεί με τον HER3 και να σχηματίσουν ένα διμερές που σηματοδοτεί την αύξηση όγκου και η περτουζουμάμπη είναι το πρώτο από μια νέα κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται αναστολείς του διμερισμού και προσφέρουν έναν διπλό HER2 αποκλεισμό, με μπλοκάρισμα διαφόρων μηχανισμών που ευθύνονται για την HER2 σηματοδότηση. Το  HER2-HER3 ετεροδιμερές είναι ιδιαίτερα κρίσιμο για την ενεργοποίηση της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης 3-κινάσης (PI3K)-Akt που είναι στόχος της ραπαμυκίνης, (mTOR) οδού, η οποία με τη σειρά της μπορεί να επηρεάσει άλλα κρίσιμα μονοπάτια υπεύθυνα για την αγγειογένεση, την κυτταρική επιβίωση, τη μετανάστευση, την απόπτωση , και τον πολλαπλασιασμό.

Προσθέτοντας περτουζουμάμπη στη θεραπεία, η αντικειμενική ανταπόκρισης ήταν  80,2% σε σύγκριση με το 69,3% χωρίς αυτό. Αν και τα αποτελέσματα στην επιβίωση δεν είναι ώριμα, οι ερευνητές ανέφεραν 69 θανάτους μεταξύ των 402 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τις τρεις-φάρμακο συνδυασμού και 96 θανάτους μεταξύ των 406 ασθενείς που έλαβαν δύο φάρμακα.

Ο συνδυασμός αυτών των τριών φαρμάκων είναι εξαιρετικά ασφαλής και καλά ανεκτός. Μόνο ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν με την προσθήκη της περτουζουμάμπης. Ορισμένες από αυτές τις ενέργειες ήταν βαθμούς 1 και 2, διάρροια και ουδετεροπενία. Επιπλέον καρδιακή τοξικότητα δεν παρατηρήθηκε.

Βιβλιογραφία

http://www.cancer.gov