Υπάρχουν κίνδυνοι από την Ακτινοθεραπεία;

Η Ακτινοθεραπεία είναι η χρήση ιοντίζουσας ακτινοβολίας από τους ακτινοθεραπευτές

Γράφει η 

Δρ Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Η ακτινοθεραπεία έχει ως σκοπό την ίαση ή ανακούφιση διαφόρων νεοπλασματικών νοσημάτων.  
Υπάρχουν σαφώς κίνδυνοι που αφορούν το όργανο το οποίο ακτινοβολήθηκε, καθώς και τους περιβάλλοντες υγιείς ιστούς που αναπόφευκτα βρίσκεται ένα τμήμα τους στο πεδίο ακτινοθεραπείας.
Για να μειωθεί η πιθανότητα παρενεργειών στο μέλλον, στην καθ' ημέρα πράξη οι ακτινοθεραπευτές δεν ξεπερνούν, τα όρια ανοχής των οργάνων (Dose Constraints - RTOG/EORTC). Πρακτικά δεν χορηγούν σε ολόκληρο το όργανο ή σε ποσοστό αυτού πέραν καθορισμένων τιμών δόσης σε Gy. Η προστασία των ασθενών από τις ανεπιθύμητες επιπτώσεις της ακτινοθεραπείας είναι μέλημα των ειδικών ιατρών, όσο και η επίτευξη ικανοποιητικού θεραπευτικού αποτελέσματος.

---

Η Ακτινοθεραπεία είναι η χρήση ιοντίζουσας ακτινοβολίας από τους ακτινοθεραπευτές με σκοπό την ίαση ή ανακούφιση διαφόρων νεοπλασματικών νοσημάτων.
Γίνεται σε περιπτώσεις:
α) κυρίως κακοήθους όγκου
β) καλοήθων παθήσεων (π.χ. νευραλγία τριδύμου, εξώφθαλμος θυρεοειδούς, έκτοπη οστεοποίηση, χηλοειδές)
Παράγεται μέσω:
α) ραδιενεργών πηγών, από τη μεταστοιχείωση ραδιενεργών ατόμων
β) γραμμικών επιταχυντών, από την πρόσκρουση ηλεκτρονίων σε συγκεκριμένα υλικά.
Η διάρκεια ζωής των μηχανημάτων ακτινοθεραπείας είναι περίπου 10 χρόνια.

---

Είδη ακτινοθεραπείας:
α) Εξωτερική ακτινοθεραπεία
•        Συμβατική (2DXRT): Χρησιμοποιείται σε πολύ λίγα κέντρα πια, κυρίως παρηγορικά.
•        Στερεοτακτική: Χωρίζεται σε: (i) Aκτινοχειρουργική (SRS: Stereotactic radiosurgery) γίνεται σε μία συνεδρία. (ii) Ακτινοθεραπεία (SBRT: Stereotactic body radiation therapy) σε περισσότερες από μία συνεδρίες
•        Σύμμορφη τρισδιάστατη (3DCRT- 3D conformal radiation therapy): Η κάθε δέσμη προσαρμόζεται στο σχήμα του όγκου στόχου μέσω BEV, MLC και του μεγαλύτερου αριθμού δεσμών. Αυτό επιτρέπει χορήγηση μεγαλύτερης δόσης στον όγκο και μικρότερης στους γύρω φυσιολογικούς ιστούς. Χρησιμοποιείται σε όλους τους όγκους.
•        Διαμορφούμενης έντασης (IMRT): Αποτελεί την εξέλιξη της 3DCRT. Ρυθμίζοντας την ένταση της δέσμης, επιτρέπει καλύτερη κάλυψη του όγκου και μικρότερη δόση στους γύρω ιστούς. Χρησιμοποιείται σε όλους τους όγκους και ιδιαίτερα στην κεφαλή και τράχηλο, προστάτη.
•        Απεικονιστικά καθοδηγούμενη (IGRT):  Γίνεται real-time απεικόνιση και ενδεχομένως διόρθωση του πεδίου θεραπείας. Έχει πολλές εφαρμογές.
•        Θεραπεία με φορτισμένα σωματίδια (πρωτόνια ή ιόντα άνθρακα): Το πλεονέκτημά τους είναι ότι δίνουν το μέγιστο της δόσης στο τέλος της διαδρομής τους και μετά μηδενίζεται (Kορυφή του Bragg). Κατά αυτόν τον τρόπο μπορούν να χρησιμοποιηθούν όπου χρειάζεται μεγάλη ακρίβεια στόχευσης (πχ. όγκος σε στενή γειτνίαση με ευαίσθητες στην ακτινοβολία φυσιολογικές δομές. Όταν η ακτινοβολία χορηγείται εξωτερικά, ο ασθενής δεν εκπέμπει ακτινοβολία και δεν κινδυνεύουν τα οικεία πρόσωπα και τα παιδιά.
β) Βραχυθεραπεία: εσωτερική ακτινοθεραπεία. Χορηγείται με την τοποθέτηση ραδιενεργών πηγών εντός ή δίπλα στην περιοχή ενδιαφέροντος.
•        Ενδοκοιλοτική: σε κοιλότητες του οργανισμού  (πχ γυναικολογικός καρκίνος)
•        Ενδοϊστική: εμφύτευση κόκκων ή βελόνων εντός της βλάβης (πχ. προστάτης, δέρμα).
•        Ενδοαυλική: εντός δομών που είναι σωληνώδεις (πχ. οισοφάγος, χοληφόρος πόρος).
•        Ενδοαγγειακή σε αρτηρίες ή φλέβες.

---

Διάρκεια
Μπορεί να γίνει σε μία συνεδρία έως και περίπου δυο μήνες. Ο χρόνος κατάληψης της αίθουσας κυμαίνεται από λίγα λεπτά έως και μισή ώρα περίπου. Εξαρτάται από πολλούς παράγοντες (πχ. είδος ακτινοθεραπείας, γεωμετρικά στοιχεία πεδίου κτλ).
Η ακτινοθεραπεία γίνεται πέντε ημέρες την εβδομάδα, συνήθως. Όμως μπορεί να γίνει και επτά φορές εβδομαδιαίως. Τα καθημερινά κλάσματα μπορεί να είναι περισσότερα του ενός.
Αποτελεί στοχευμένη θεραπεία με υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης, όσον αφορά τον τοπικό έλεγχο της νόσου. Αυτό μακροπρόθεσμα αυξάνει την ολική επιβίωση.

---

Παρενέργειες ακτινοθεραπείας
Τα υποκειμενικά και αντικειμενικά ενοχλήματα εξαρτώνται από την περιοχή του σώματος που βρίσκονται εντός του ακτινοβολητέου πεδίου.
Τα πιο συνήθη είναι το αίσθημα κόπωσης και η δερματίτιδα.
Παρενέργειες ακτινοθεραπείας
Ένας από τους στόχους της σύγχρονης ακτινοθεραπείας είναι να μειωθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες στο ελάχιστο, και να βοηθήσει τον ασθενή να κατανοήσει και να ασχοληθεί με τις παρενέργειες οι οποίες είναι αναπόφευκτες.

• Οξείες 

Συνδέονται άμεσα με τις υπό ακτινοβόληση περιοχές.
Αφορούν τις αντιδράσεις των επιθηλιακών ιστών (δέρμα, στοματική κοιλότητα, φάρυγγας, έντερο).
-Το δέρμα στο μαστό γίνεται ερυθρό, οιδηματώδες, που μπορεί να εξελιχθεί σε έγκαυμα με υγρή απολέπιση, που μετά από την υποχώρηση των οξέων συμπτωμάτων μένει μόνιμη υπέρχρωση του μαστού. Περιοχές όπως η υπομαστική πτυχή, η βουβωνικές πτυχές και η οπισθοωτιαία χώρα, είναι ιδιαίτερα ευαίσθητες. Η ακτινοβόληση της μασχάλης μπορεί να οδηγήσει σε οίδημα και σε σύνδρομο βραχιόνιου πλέγματος, εκτός από τις δερματικές βλάβες της περιοχής.
-Σε κεφαλή και τράχηλο εμφανίζεται βλεννογονίτιδα, αδυναμία μάσησης, άλγος, ξηροστομία και απώλεια βάρους. Εξελκώσεις και μολύνσεις, δυσφαγία, ατροφία ούλων και απόπτωση δοντιών είναι συχνές. Για την αντιμετώπιση των προβλημάτων από το στόμα συνιστώνται πλύσεις με αντισηπτικά διαλύματα, δίαιτα με μαλακές, πολτώδεις ή υδαρείς τροφές, αποφυγή ερεθιστικών τροφών και ουσιών, αποφυγή καπνίσματος, χρήση τοπικών αναισθητικών, όπως η ξυλοκαϊνη κ.α.
-Στον φάρυγγα και οισοφάγο δυσκαταποσία, πόνος. Η ανάπτυξη οισοφαγίτιδας εμφανίζεται με οπισθοστερνικό άλγος, δυσκαταποσία και πιθανή αιμορρραγία. Συνιστάται υδαρής ή πολτώδης τροφή ή παρεντερική σίτιση. Επίσης βοηθάει η χρήση τοπικών αναισθητικών σε γέλη όπως η ξυλοκαϊνη.
-Στον λάρυγγα η ακτινοβολία προκαλεί αρχικά άσηπτη φλεγμονώδη αντίδραση με βράγχος φωνής, που μπορεί σε περιπτώσεις  σημαντικού οιδήματος να καταλήξει σε αφωνία και αναπνευστική δυσχέρεια. Τα κορτικοειδή βοηθούν με την αντιφλεγμονώδη δράση τους.
-Στον πνεύμονα μπορεί να προκληθεί αρχικά πνευμονίτιδα.
-Στο έντερο κοιλιακός πόνος, διαρροϊκές κενώσεις και δυσαπορρόφηση.   Μπορεί να προκληθεί ακτινική κολίτιδα, άσηπτη φλεγμονή, αλλά και νέκρωση κα διάτρηση του εντέρου. Γι’ αυτό μπορεί να χρειαστεί η χορήγηση υγρών παρεντερικώς, η χορήγηση οπιούχων ή άλλων αντιδιαρροϊκών, κορτιζόνη συστηματικά ή  υποκλυσμοί.
-Στον εγκέφαλο η ακτινοθεραπεία προκαλεί ή επιδεινώνει υφιστάμενο οίδημα, αλλά και οξεία εγκεφαλοπάθεια με σύγχυση και λήθαργο. Πρόληψη ή θεραπεία γίνεται με κορτικοειδή ή και μανιτόλη.
-Στο ήπαρ η ακτινοβόληση μπορεί να προκαλέσει νέκρωση με εικόνα ηπατίτιδας, όπως είναι η αύξηση ενζύμων, ο ίκτερος κ.α.
-Στο πάγκρεας προκαλεί άσηπτη φλεγμονή με κλινική και βιοχημική εικόνα νεκρωτικής παγκρεατίτιδας.
-Στην καρδιά η ακτινοβόληση μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη υγρού δηλαδή την περικαρδίτιδα, αλλά και μυοκαρδιακές βλάβες. Η απόφραξη αγγείων μπορεί να οδηγήσει σε ηλεκτροκαρδιογραφικές εικόνες τύπου εμφράγματος, χωρίς την αντίστοιχη κλινική συνδρομή.
-Στο μυελό, λόγω της ακτινοβόλησης των πλατέων οστών που διατηρούν αιμοποιητική λειτουργία (οστά κρανίου, σπόνδυλοι, οστά λεκάνης κ.α.) έχει σαν αποτέλεσμα τη μυελοκαταστολή με εκδηλώσεις και από τις τρεις σειρές των έμμορφων στοιχείων. Η καταστολή του μυελού είναι τόσο μεγαλύτερη, όσο αυξάνεται η δόση της ακτινοβολίας, ενώ επιτείνεται αν η ακτινοθεραπεία συμπίπτει με τη δράση μυελοκατασταλτικών κυτταροστατικών. Η τακτική εργαστηριακή παρακολούθηση είναι αναγκιαίος όρος κατά την εφαρμογή ακτινοθεραπείας στα οστά. Βοηθούν επίσης οι αυξητικοί παράγοντες των λευκών και της ερυθράς σειράς.
-Στο νωτιαίο μυελό μπορεί να προκληθεί οίδημα, που αντιμετωπίζεται, όπως και το οίδημα του εγκεφάλου.
-Στους νεφρούς η ακτινοβολία μπορεί να προκαλέσει οξεία νεφροσκλήρυνση.
-Στην ουροδόχο κύστη άμεση επίπτωση είναι η ανάπτυξη στείρας φλεγμονής, δηλαδή η ακτινική κυστίτιδα.

• Απώτερες ή μεσοπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες παρενέργειες

 Μπορούν να εμφανισθούν μήνες έως και χρόνια μετά το πέρας της θεραπείας
-Ίνωση
Οι ιστοί που έχουν ακτινοβοληθεί τείνουν να γίνουν λιγότερο ελαστικοί με την πάροδο του χρόνου λόγω της διάχυτης ίνωσης. Επίσης μπορεί να προκληθούν τηλαγγειεκτασίες δέρματος. Αποφύγετε το ξύρισμα της περιοχής. Μπορείτε να πλύνετε την περιοχή απαλά με ένα ήπιο σαπούνι μη αρωματικό και να στεγνώστε. Μην χρησιμοποιείτε αποσμητικά, αρώματα ή λοσιόν για το δέρμα σας, εκτός από αυτές που συνιστώνται από την ομάδα που σας φροντίζει. Θα πρέπει να προστατεύετε το δέρμα σας από ακραίες θερμοκρασίες και συνεχίσετε να χρησιμοποιείτε αντηλιακό με δείκτη προστασίας 15 ή παραπάνω μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
-Αλωπεκία
Κυρίως, σε ασθενείς που έχουν λάβει ακτινοθεραπεία στον εγκέφαλο. Σε αντίθεση με την απώλεια μαλλιών που συμβαίνει με τη χημειοθεραπεία, η ακτινοβολία προκαλεί απώλεια μαλλιών που είναι πιο πιθανό να είναι μόνιμη.
-Ξηρότητα
Οι σιαλογόνοι  και δακρυϊκοί αδένες έχουν μια ανοχή ακτινοβολίας περίπου 30 Gy σε κλάσματα των 2 Gy. Η ξηροστομία και η ξηροφθαλμία μπορεί να μειώσουν πολύ την ποιότητα της ζωής του ασθενούς. Ομοίως, η ξηρότητα μπορεί να επηρεάσει και τους ιδρωτοποιούς αδένες της μασχάλης και του κολπικού βλεννογόνου ανάλογα με το σημείο που ακτινοβολείται κι έτσι να προκαλεί και κυστίτιδα, δυσπαρευνία και μείωση της  libido.
-Στον πνεύμονα μπορεί ως απώτερη επιπλοκή της πνευμονίτιδας να αναπτυχθεί ίνωση.
-Έντερο
Απώτερες επιπτώσεις μπορεί να είναι η ανάπτυξη στενώσεων, η απόφραξη, η δημιουργία συριγγίων κ.α.
-Στους νεφρούς η ακτινοβολία μπορεί να προκαλέσει χρόνια νεφροσκλήρυνση με έκπτωση της λειτουργίας των οργάνων.
-Στο νωτιαίο μυελό απώτερη επίπτωση είναι η μυελοπάθειαα, ως αποτέλεσμα ίνωσης και εμφράκτων.
-Στην ουροδόχο κύστη απώτερη επίπτωση είναι η ίνωση και η ρίκνωση της κύστης με επακόλουθα στην ούρηση.
-Στους οφθαλμούς προκαλεί καταρράκτη.
-Κούραση
Η κόπωση είναι ένα από τα πιο συνηθισμένα συμπτώματα της ακτινοθεραπείας, και μπορεί να διαρκέσει από λίγους μήνες μέχρι λίγα χρόνια, ανάλογα με την ποσότητα του είδους τη θεραπείας και τον καρκίνο. Κατά τη διάρκεια  της ακτινοθεραπείας πρέπει να γίνονται τακτικές εξετάσεις αίματος,  γιατί η ακτινοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει αναιμία.
-Καρκίνος
Η ακτινοβολία είναι μια πιθανή αιτία του καρκίνου, και οι δευτερογενείς κακοήθειες εμφανίζονται σε μια πολύ μικρή μειοψηφία των ασθενών, κατά κανόνα πολλά χρόνια μετά αφού έχουν την  ακτινοβολία. Στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων, ο κίνδυνος αυτός αντισταθμίζεται κατά μεγάλο μέρος από τη μείωση των κινδύνων που απορρέουν από τη θεραπεία της πρωτοπαθούς καρκίνου.
-Θάνατος
Η ακτινοβολία έχει  επιπλέον  κίνδυνο για θάνατο από καρδιακή νόσο ιδίως σε θεραπεία πχ. του αριστερού μαστού, λέμφωμα μεσοθωρακίου κ.α.
-Εξασθένηση των γνωστικών λειτουργιών
Στις περιπτώσεις των ακτινοβολιών που εφαρμόζονται κατά την ακτινοθεραπεία κεφαλής μπορεί να προκαληθεί μείωση της αντίληψης. Απώτερη επίπτωση μπορεί να είναι η χρονία εγκεφαλοπάθεια οφειλομένη σε θρόμβωση και απόφραξη μικρών αγγείων.
-Υπογονιμότητα
Επηρεάζεται άμεσα η γονιμότητα. Υπάρχουν πίνακες με βάση τους οποίους  υπολογίζεται η απορροφούμενη δόση. Διαφέρει κατά πολύ εάν ακτινοβοληθεί η πύελος, μεσά στην οποία βρίσκονται οι ωοθήκες και εάν ακτινοβοληθεί άλλη περιοχή. Η δόση στην πρώτη περίπτωση μπορεί να προκαλέσει μη αναστρέψιμη βλάβη. Εάν ξεπερασθεί το όριο ανοχής της λειτουργίας του οργάνου τότε υπάρχει μεγάλη πιθανότητα μόνιμης βλάβης του. Ενδεικτικά αναφέρεται ότι η χορήγηση 5-10 Gy μπορεί να προκαλέσουν ανεπάρκεια της ωοθήκης, ενώ με τα 2-3 Gy υπάρχει κίνδυνος στείρωσης. Με βάση όλα αυτά λαμβάνεται η απόφαση για το ασφαλές διάστημα που θα μπορούσε να κυοφορήσει μια γυναίκα. Αν δεν ληφθούν μέτρα προστασίας των όρχεων για δόσεις άνω των 60 Gy έχουμε μόνιμη στείρωση, ενώ για μικρότερες δόσεις παροδική βλάβη των σπερματοζωαρίων.

---

Διατροφή και Ακτινοθεραπεία
Γενικά  η ακτινοθεραπεία δημιουργεί αίσθημα κόπωσης, μειωμένη όρεξη και μειωμένη επιθυμία για σίτιση. Η διαιτητική θεραπεία πρέπει να παρέχει στον ασθενή επαρκή πρόσληψη σε πρωτεΐνες και ενέργεια, έτσι ώστε να μπορέσει να ανεχτεί την ακτινοθεραπεία, να προλάβει την απώλεια βάρους και να διατηρήσει ένα γενικότερο καλό επίπεδο υγείας.
Περιλαμβάνει:
•        Τη χρήση διατροφικών συμπληρωμάτων μεταξύ των γευμάτων.
•        Την εντερική διατροφή.
•        Αλλαγές στη δίαιτα του ασθενούς, με κυριότερες τα μικρά συχνά γεύματα μέσα στην ημέρα και την αποφυγή συγκεκριμένων τροφών που προκαλούν ενόχληση.
•        Στη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να χρειαστεί κάποιος να μειώσει τις ώρες εργασίας ή να περικόψει τις κοινωνικές ή αθλητικές δραστηριότητες.
•        Προσπαθήστε να τρώτε καλά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και να πίνετε περίπου δύο λίτρα νερό κάθε μέρα.
Ένα ποτήρι κρασί τη ημέρα μειώνει τον κίνδυνο τοξικότητας του δέρματος κατά δυο τρίτα σε γυναίκες που υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεία για αντιμετώπιση του καρκίνου στο μαστό, ανακοίνωσαν Ιταλοί ερευνητές. Ερευνητές του Καθολικού Πανεπιστημίου και του Εθνικού Συμβουλίου Έρευνας στην Ιταλία αναρωτήθηκαν αν τα φυσικά αντιοξειδωτικά που βρίσκονται στο κρασί θα μπορούσαν να βοηθήσουν στη μείωση της βλάβης που προκαλείται από την ακτινοθεραπεία. Στην έρευνα, 348 γυναίκες με καρκίνο στο μαστό χωρίστηκαν σε 3 ομάδες, ανάλογα με τη δόση ακτινοβολίας που έλαβαν. Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι οι γυναίκες που έπιναν κρασί τις ημέρες που υποβάλλονταν σε θεραπεία είχαν χαμηλότερα ποσοστά υψηλής οξείας τοξικότητας, σε σχέση με αυτές που δεν έπιναν. Όσες έπιναν ένα ποτήρι κρασί την ημέρα είχαν 13,6% τοξικότητα δέρματος σε σχέση με 38,4% των γυναικών που δεν έπιναν κρασί. Το κρασί μπορεί να εμποδίσει την τοξικότητα της αγωγής χωρίς να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα κατά του όγκου, όπως παρατηρήθηκε, έχει επίσης τη δυνατότητα να ενισχύει τα θεραπευτικά οφέλη σε ασθενείς με καρκίνο χωρίς να αυξάνει τον κίνδυνο σοβαρών παρενεργειών. Tα αποτελέσματα δημοσιεύονται στο περιοδικό ‘International Journal of Radiation Oncology Biology Physics.’

---

Ενδύματα
Μπορεί να σας φανεί πιο βολικό να φοράτε φαρδιά, casual ρούχα κατασκευασμένα από φυσικές ίνες. Αν έχετε σημάδια μελάνι στο δέρμα σας, μπορείτε να βρείτε τους μουτζούρα πάνω στα ρούχα σας.

---

Άσκηση
Μερικές φορές οι άνθρωποι που έχουν ακτινοθεραπεία σε περιοχές πάνω από τις αρθρώσεις ή τους μύες μπορεί να εμφανίσουν κάποια ακαμψία. Αυτό μπορεί να συμβεί ανά πάσα στιγμή, έως και δύο χρόνια μετά τη θεραπεία. Η τακτική άσκηση σε αυτές τις αρθρώσεις και τους μύες μπορεί να αποτρέψει την ακαμψία. Ο γιατρός σας μπορεί να σας παραπέμψει σε έναν φυσιοθεραπευτή.

---

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1.       Γεράσιμος Ρηγάτος Εγκόλπιο Ογκολογίας Τρίτη έκδοση, ASCENT 2006
2.       Sven D'haese, Marleen Van Roy, Trees Bate, Paul Bijdekerke, Vincent Vinh-Hung Management of skin reactions during radiotherapy in Flanders (Belgium): a study of nursing practice before and after the introduction of a skin care protocol. European journal of oncology nursing the official journal of European Oncology Nursing Society (2010) Volume: 14, Issue: 5, Publisher: Elsevier Ltd, Pages: 367-372
3.       Jolyon H. Hendry; Branislav Jeremic; Eduardo H. Zubizarreta Normal tissue complications after radiation therapy Rev Panam Salud Publica vol.20 no.2-3 Washington Aug./Sept. 2006
4.       Jung H, Beck-Borholdt HP, Svoboda V, Alberti W, Herrmann T: Quantification of late complications after radiation therapy, Radiother Oncol 2001, 61:233-246.
5.       Andreassen CN, Alsner J, Overgaard M, Overgaard J: Prediction of normal tissue radiosensitivity from polymorphisms in candidate genes, Radiother Oncol 2003, 69:127-135.
6.       Gerber DE, Chan TA; Recent advances in radiation therapy. Am Fam Physician. 2008 Dec 1;78(11):1254-62. [abstract]
7.       Maddocks-Jennings W, Wilkinson JM, Shillington D; Novel approaches to radiotherapy-induced skin reactions: a literature review. Complement Ther Clin Pract. 2005 Nov;11(4):224-31.
8.       Jenkins P, D'Amico K, Benstead K, et al; Radiation pneumonitis following treatment of non-small-cell lung cancer with continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Jun 1;56(2):360-6.
9.       Schreiber GJ; Radiation Therapy, General Principles, Medscape, Jan 2010
10.     Wasserman TH, Brizel DM, Henke M, et al; Influence of intravenous amifostine on xerostomia, tumor control, and survival after radiotherapy for head-and- neck cancer: 2-year follow-up of a prospective, randomized, phase III trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Nov 15;63(4):985-90.

Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Λ. Γαλατσίου 135 & Μπουμπουλίνας, Γαλάτσι
Τ.Κ.: 111 46
Τηλ: 210 2131940, Κιν: 6974639366
e-mail:  sevvimalliou@gmail.com
Ιατρός ΕΟΠΥΥ

 

 

 

Αυξητικοί παράγοντες λευκών

Γράφει η

Δρ Μάλλιου Σαββούλα  MD, PhD

Ειδικός παθολόγος  – Ογκολόγος, MD, PhD

Οι κανόνες χρήσης των αυξητικών παραγόντων λευκών στον καρκίνο

Αυξητικοί παράγοντες λευκών και καρκίνος μαστού

Τα περισσότερα επικουρικά σχήματα χημειοθεραπείας του καρκίνου του μαστού δεν απαιτούν συνήθως υποστήριξη με αυξητικό παράγοντα, εκτός από εκείνα που συνδέονται με την υψηλή συχνότητα εμφάνισης καταστολής του μυελού των οστών και κίνδυνο μόλυνσης. 

Σχήματα που συνδέονται με υψηλή συχνότητα εμφάνισης καταστολής του μυελού των οστών και κίνδυνο μόλυνσης:

-Χημειοθεραπεία  εντατικοποιημένη (δηλαδή, κάθε 2 εβδομάδες)  Dose-dense AC/T

(doxorubicin, cyclophosphamide, paclitaxel), αντί των 3 εβδομάδων

-TAC χημειοθεραπεία TAC  (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide)

---

Κατά την χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία ο αριθμός των κοκκιοκυττάρων μετριέται στη γενική εξέταση αίματος (1500-7000/ul). Όταν ο αριθμός αυτός μειωθεί λόγω της κατασταλτικής επίδρασης  στο μυελό των οστών, τότε έχουμε ουδετεροπενία.

Διαβαθμίσεις ουδετεροπενίας  ανάλογα με τον αριθμό των ουδετερόφιλων:

• Ήπια,
• Μέτρια, 
• Σοβαρή, όταν τα ουδετερόφιλα είναι λιγότερα από 500/ul

Το 50% των ασθενών που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία εμφανίζουν κάποιου βαθμού ουδετεροπενία. Είναι όμως δυνατόν, η ίδια η νόσος να διηθήσει το μυελό των οστών και να εμποδίσει την παραγωγή κοκκιοκυττάρων.

Στην περίπτωση χορήγησης χημειοθεραπείας, τα κοκκιοκύτταρα μειώνονται, συνήθως, 1 εβδομάδα μετά το πέρας της θεραπείας και φτάνουν στο χαμηλότερο σημείο (ναδίρ) 14 ημέρες μετά.

Η ουδετεροπενία αυτή καθεαυτή δεν έχει κανένα σύμπτωμα. Συνήθως διαπιστώνεται τυχαία στη γενική εξέταση αίματος ή όταν ο ασθενής παρουσιάσει λοίμωξη.

Όταν τα κοκκιοκύτταρα είναι χαμηλά, ο οργανισμός δεν μπορεί να καταπολεμήσει αποτελεσματικά τα μικρόβια, με αποτέλεσμα το άτομο να γίνεται επιρρεπές στις λοιμώξεις.

Σε ουδετεροπενικούς ασθενείς μια απλή λοίμωξη μπορεί να γίνει τόσο σοβαρή, ώστε να απαιτείται νοσηλεία. Λοιμώξεις μπορούν να δημιουργηθούν σε οποιοδήποτε σημείο του σώματος . Ο ασθενής, ανάλογα με την περιοχή της λοίμωξης, παρουσιάζει συμπτώματα…

Η ουδετεροπενία αντιμετωπίζεται μόνο με χορήγηση παράγοντα διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων, προκειμένου να επανέλθουν τα ουδετερόφιλα σε φυσιολογικά επίπεδα. Σε περίπτωση που συνυπάρχει λοίμωξη, αυτή θεραπεύεταιμε την κατάλληλη αντιβιοτική αγωγή. Πολλές φορές στην κλινική πράξη, για την αποφυγή ουδετεροπενίας, ο παράγοντας διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων χορηγείται προληπτικά μετά από χημειοθεραπεία.

---

Οι  GCSF ανήκουν στη κατηγορία των υποστηρικτικών φάρμακων για ασθενείς που υποβάλλονται σε  χημειοθεραπεία ή/και ακτινοθεραπεία.

Πρόκειται για ουσίες που έχουν συντεθεί με τις μεθόδους της βιοτεχνολογίας και είναι ισοδύναμες με τις κυτοκίνες εκείνες που διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του αίματος

Ο G-CSF είναι μια γλυκοπρωτεΐνη, αυξητικός παράγοντας και κυτταροκίνη που παράγεται από έναν αριθμό διαφορετικών ιστών, για την διέγερση του μυελού των οστών για την παραγωγή κοκκιοκυττάρων και βλαστικών κυττάρων. Ο G-CSF διεγείρει  το μυελό των οστών για την απελευθέρωσή τους στο αίμα.

Ο G-CSF βοηθάει στην επιβίωση, στον πολλαπλασιασμό, στη διαφοροποίηση και στη λειτουργία των πρόδρομων κύτταρων των  ουδετερόφιλων και των ώριμων ουδετερόφιλων. Ο G-CSF ρυθμίζει τα μονοπάτια μεταγωγής Janus kinase (JAK)/signal transducer and activator of transcription (STAT) and Ras /mitogen-activated protein kinase (MAPK) and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (Akt) signal transduction pathway.

Ο G-CSF των ποντικιών αναγνωρίστηκε και παρασκευάστηκε  για πρώτη φορά στο Walter and Eliza Hall Institute, στην Αυστραλία, το 1983 και η ανθρώπινη μορφή  κλωνοποιήθηκε από ομάδες ερευνητικές από την Ιαπωνία,  τη Γερμανία και τις ΗΠΑ το 1986.

Ο G-CSF παράγεται από τα ενδοθηλιακά, μακροφάγα και διάφορα άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Η φυσική ανθρώπινη γλυκοπρωτεΐνη υπάρχει σε δύο μορφές, μία με 174 και μια με 180 αμινοξέα (πολύ-πρωτεΐνη μοριακού βάρους 19 600 γραμμάρια ανά mole). Η πιο άφθονη και περισσότερο ενεργό 174 αμινο όξινη μορφή έχει χρησιμοποιηθεί για την ανάπτυξη των φαρμακευτικών προϊόντων από ανασυνδυασμένο DNA (rDNA) τεχνολογία.

Ο G-CSF-υποδοχέας βρίσκεται στα πρόδρομα κύτταρα του μυελού των οστών και  ως απάντηση στη διέγερση του G-CSF, ξεκινά ο πολλαπλασιασμός και η διαφοροποίηση σε ώριμα κοκκιοκύτταρα. Ο G-CSF είναι επίσης ένας δυνητικός  επαγωγέας της κινητοποίησης αρχέγονων αιμοποιητικών κύτταρων από το μυελό των οστών στην κυκλοφορία του αίματος (όχι άμεσα).

Εκτός από την επίδραση στο αιμοποιητικό σύστημα, ο G-CSF μπορεί να ενεργεί και στα νευρικά κύτταρα ως νευροτροφικός παράγοντας. Πράγματι, υποδοχέας του εκφράζεται από τους νευρώνες στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό. Η δράση του G-CSF στο κεντρικό νευρικό σύστημα είναι να προκαλέσει νευρογένεση, να αυξηθεί η νευροπλαστικότητα και να εξουδετερώσουν την απόπτωση. Οι ιδιότητες αυτές επί του παρόντος ερευνούνται για την ανάπτυξη νέων θεραπειών των νευρολογικών παθήσεων, όπως είναι  η εγκεφαλική ισχαιμία.

Το γονίδιο για τον G-CSF, βρίσκεται στο χρωμόσωμα 17, τόπος q11.2-Q12. Ο Nagata et al. διαπίστωσε ότι το γονίδιο GCSF έχει 4 ιντρόνια, και ότι 2 διαφορετικά πολυπεπτίδια συντίθενται από το ίδιο γονίδιο από την διαφορετική αναδίπλωση του mRNA. Τα 2 πολυπεπτίδια διαφέρουν σε 3 αμινοξέα, αλλά και τα δύο έχουν δραστηριότητα GCSF. Θεωρείται ότι η σταθερότητα του G-CSF mRNA ρυθμίζεται από ένα στοιχείο του RNA του G-CSF και ονομάζεται (G-CSF factor stem-loop destabilising element).

Ο G-CSF χρησιμοποιείται, επίσης, για να αυξήσει τον αριθμό των αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων στο αίμα του δότη, πριν ξεκινήσει η συλλογή από λευκαφαίρεση για χρήση σε μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων. Μπορεί επίσης να δοθεί στο δέκτη, για να αντισταθμίσει σχήματα προετοιμασίας.

Η Itescu  το 2004 χρησιμοποίησε G-CSF για τη θεραπεία του εκφυλισμού της καρδιάς με έγχυση στη ροή του αίματος της καρδιάς μαζί με SDF (stromal cell-derived factor).

Μια μελέτη του Washington University School of Medicine  σε ποντίκια έδειξε ότι η G-CSF μπορεί να μειώσει την οστική πυκνότητα.

Ο G-CSF για  πρώτη φορά κυκλοφόρησε στην αγορά από την Amgen ως Neupogen (εμπορικό σήμα). Πολλές βιο-generic εκδόσεις είναι πλέον διαθέσιμες.

Η ανασυνδυασμένη ανθρώπινη μορφή G-CSF που συντίθενται σε σύστημα έκφρασης Ε. coli ονομάζεται φιλγραστίμη. Η δομή της φιλγραστίμης διαφέρει ελαφρώς από τη διάρθρωση του φυσικού γλυκοπρωτεΐνης. Οι περισσότερες δημοσιευμένες μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει φιλγραστίμη. Η φιλγραστίμη  και PEG-filgrastim (Neulasta) είναι δύο εμπορικά διαθέσιμες μορφές rhG-CSF (ανασυνδυασμένη ανθρώπινη G-CSF). Η PEG (γλυκόλη πολυαιθυλενίου) μορφή έχει πολύ μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής, μειώνοντας την ανάγκη των καθημερινών ενέσεων.

Μια άλλη μορφή της ανασυνδυασμένης ανθρώπινης G-CSF που ονομάζεταιlenograstim συντίθεται σε κύτταρα ωοθήκης κινεζικού χάμστερ (CHO κύτταρα). Δεδομένου ότι αυτό είναι ένα σύστημα έκφρασης θηλαστικών κυττάρων, η lenograstim ταυτίζεται με την 174-αμινοξύ φυσική ανθρώπινη G-CSF. Δεν υπάρχουν κλινικές ή θεραπευτικές δαφορές  μεταξύ φιλγραστίμης και lenograstim, αλλά δεν υπάρχουν επίσημες συγκριτικές μελέτες.

Χορηγείται συνήθως υποδορίως.

          Δεν πρέπει να χορηγείται μαζί με χημειοθεραπεία και πρέπει να παρακολουθούνται τα λευκά λόγω πιθανών μεγάλων αυξήσεων.

          Γενικά δεν πρέπει να χορηγείται σε μυελική κακοήθεια.

          Χορηγείται 24 ώρες τουλάχιστον πριν και μετά τη χημειοθεραπεία. Η πεγκυλιωμένη φιλγαστρίμη χορηγείται 24 ώρες μετά και 14 ημέρες πριν την χημεριοθεραπεία.

---

Τοξικότητα και ανεπιθύμητες ενέργειες G-CSF

-Το Σύνδρομο Sweet είναι μια γνωστή παρενέργεια από τη χρήση αυτού του φαρμάκου.  Είναι οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερματίτιδα που χαρακτηρίζεται από  ξαφνική εμφάνιση πυρετού, λευκοκυττάρωση, και ερυθηματώδεις, σαφώς περιγεγραμμένες βλατίδες και πλάκες που παρουσιάζουν πυκνή διήθηση από ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα στην ιστολογική εξέταση.

-Οστικοί πόνοι, πόνοι στη ράχη, κοιλιακοί πόνοι, ναυτία, έμετος, διάρροια, πυρετός, κόπωση, κεφαλαλγία, μυαλγίες, αρθραλγίες, πόνοι στον αυχένα, πόνοι στα άκρα, πόνος στο σημείο ένεσης, στοματίτιδα, αλλεργικές αντιδράσεις, πνευμονικές διηθήσεις, οζώδες ερύθημα, εξανθήματα, διόγκωση σπληνός.

---

Κατευθυντήριες οδηγίες για χρήση G-CSF

          Όχι ρουτίνα σε απύρετη ουδετεροπενία

          Σε εμπύρετη ουδετεροπενία σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο σηπτικών επιπλοκών (πνευμονία, κυτταρίτις, πρωκτίτιδα, απόστημα, μυκητίαση, διάρκεια > 10 ημ.)

Δευτερογενής προφύλαξη

          Εμπύρετος ουδετεροπενία προηγούμενου κύκλου

          Αναβολή χημειοθεραπείας, μείωση δόσης λόγω ουδετεροπενίας, αν όχι μείωση φαρμάκων επιθυμητή (όγκοι γεννετικοί, χοριοκαρκίνωμα)

          Σε περίπτωση που η δόση έχει ελαττωθεί υπερβολικά ή έχουμε μεγάλες καθυστερήσεις μεταξύ των χημειοθεραπειών

Σε όλες τις άλλες περιπτώσεις προτιμάται ελάττωση της δοσολογίας

Πρωτογενής προφύλαξη

          Πιθανότητα ανάπτυξης εμπύρετης ουδετεροπενίας μεγαλύτερη του 20%

          Προϋπάρχουσα ουδετεροπενία

          Εκτεταμένη προηγηθείσα χημειοθεραπεία

          Προηγηθείσα Ακτινοθεραπεία στην πύελο ή σε μεγάλη έκταση του μυελού

          Προηγηθείσα εμπύρετος ουδετεροπενία με ίδια ή μικρότερης έντασης χημειοθεραπεία

          Καταστάσεις που αυξάνουν τον κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων όπως ηλικία μεγαλύτερη των 65 ετών, κακή γενική κατάσταση, δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, HIV λοίμωξη, ανοιχτό τραύμα, λοιμώξεις, σοβαρές συνυπάρχουσες παθήσεις, ανεξέλεγκτα καλπάζουσα πρωτοπαθής νόσος, διήθηση μυελού, κακή διατροφή, χημειοακτινοθεραπεία, Hb μικρότερη των 12 gr/dl.

          Σε μεγαλύτερο από 20% κίνδυνο για εμπύρετο ουδετεροπενία απόλυτη ένδειξη

          Από 2-6 G-CSF και για μεγαλύτερο από 10% κίνδυνο

          Σχήματα με πιθανότητα εμπύρετης ουδετεροπενίας μεγαλύτερη από 20% τα ανά 14 ημέρες

          Σε NHL, σε μεγαλύτερη ηλικία των 65 ετών, TAC, ανθρακυκλίνες και ταξάνες σε Ca μαστού

          2ης γραμμής χημειοθεραπεία σε καρκίνο όρχεως, ιδίως, TIP, τοποτεκάνη στο Ca πνεύμονος και ωοθηκών, το CAV στο Ca πνεύμονος και πολλά αιματολογικά.

• Απύρετος ουδετεροπενία

Δεν συστήνεται θεραπεία.

• Εμπύρετος ουδετεροπενία

          Περισσότερο από 7- 10 ημέρες

          Πνευμονία

          Κυτταρίτιδα

          Απόστημα

          Παραρινοκολπίτιδα

          Υπόταση

          Πολυοργανική δυσλειτουργία

          Σήψη

          Μυκητησιακή λοίμωξη

          Ανεξέλεγκτη πρωτοπαθής νόσος

          Συνυπάρχουσα λεμφοπενία

          Ηλικία μεγαλύτερη των 65

          Ουδετερόφιλα λιγότερα από 100/μλ

Στους υπόλοιπους ασθενείς θεωρείται ανεπίπλεκτη και δεν χρειάζεται θεραπεία με αυξητικούς.

Χρήση G-CSF και για..

dose intensity σχήματα, σε μεταμόσχευση μυελού και μεταμόσχευση περιφερικών κυττάρων, δηλαδή κινητοποιήση περιφερικών αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων 24-72 ώρες μετά τη μεταμόσχευση μυελού ή περιφερικών κυττάρων

Αιματολογικά νοσήματα

          Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία

Μετά τις πρώτες ημέρες εισαγωγής χημειοθεραπείας ιδίως σε ηλικία μεγαλύτερη των 55 ετών

          Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία μετά τις πρώτες ημέρες της induction χημειοθεραπείας και ταυτόχρονα με κορτικοστερεοειδή και αντιμεταβολίτες

          Μετά τη θεραπεία σταθεροποίησης, σε υποτροπιάζουσα ανθεκτική λευχαιμία

          Με προσοχή σε Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο. Γίνεται διακοπτόμενη θεραπεία σε σοβαρή ουδετεροπενία και υποτροπιάζουσες λοιμώξεις

 Ακτινοθεραπεία

          Σε σύγχρονη χημειοακτινοθεραπεία αποφυγή G-CSF και ιδιαίτερα σε ακτινοθεραπεία μεσαυλίου γιατί αυξάνουν οι παρενέργειες. Γενικά χορηγούνται μόνο σε καθυστερήσεις στη χορήγηση ακτινοθεραπείας λόγω ουδετεροπενίας

Η εξατομικευμένη ιατρική μπορεί να βελτιώσει την ασφάλεια των ασθενών και να εξοικονομήσει χρήματα μακροπρόθεσμα, αλλά η έλλειψη επενδύσεων και ρυθμιστικών κανόνων αναστέλλει την πρόοδο στον τομέα αυτόν. Συνδυάζοντας τις γνώσεις για τη γενετική, τους αιματολογικούς δείκτες και άλλους δείκτες με παράγοντες που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής και μέσω της χρήσης της σύγχρονης τεχνολογίας της πληροφορικής, οι φορείς που σχετίζονται με την υγεία βρίσκονται μπροστά σε τεράστιες ευκαιρίες. Ωστόσο, «πολυάριθμα επιστημονικά, οικονομικά και κοινωνικά ζητήματα θα πρέπει να αντιμετωπιστούν»…

Η εξατομικευμένη ιατρική θα αντιμετωπίσει τα προβλήματα του παραδοσιακού μοντέλου « ίδια θεραπεία για όλους» σε ότι αφορά τη διάγνωση, τη θεραπεία και την αποκατάσταση των νόσων.

Βιβλιογραφία

1.Metcalf D (July 1985). "The granulocyte-macrophage colony-stimulating factors". Science 229 (4708): 16–22.

2. Nagata S, Tsuchiya M, Asano S, Kaziro Y, Yamazaki T, Yamamoto O, Hirata Y, Kubota N, Oheda M, Nomura H (1986). "Molecular cloning and expression of cDNA for human granulocyte colony-stimulating factor". Nature 319 (6052): 415–8.

3. Souza LM, Boone TC, Gabrilove J, Lai PH, Zsebo KM, Murdock DC, Chazin VR, Bruszewski J, Lu H, Chen KK, Barendt J, Platzer, E, Moore, MAS, Mertelsmann R, Welte K (April 1986). "Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor: effects on normal and leukemic myeloid cells". Science 232 (4746): 61–5.

4. Thomas J, Liu F, Link DC (May 2002). "Mechanisms of mobilization of hematopoietic progenitors with granulocyte colony-stimulating factor". Curr. Opin. Hematol. 9 (3): 183–9.

5. Schneider A, Krüger C, Steigleder T, Weber D, Pitzer C, Laage R, Aronowski J, Maurer MH, Gassler N, Mier W, Hasselblatt M, Kollmar R, Schwab S, Sommer C, Bach A, Kuhn HG, Schäbitz WR (August 2005).

6. Pitzer C, Krüger C, Plaas C, Kirsch F, Dittgen T, Müller R, Laage R, Kastner S, Suess S, Spoelgen R, Henriques A, Ehrenreich H, Schäbitz WR, Bach A, Schneider A (December 2008).

7. Finkel, Elizabeth (2005). Stem cells: controversy on the frontiers of science. Crows Nest: ABC Books.

8. Hirbe AC, Uluçkan O, Morgan EA, Eagleton MC, Prior JL, Piwnica-Worms D, Trinkaus K, Apicelli A, Weilbaecher K (April 2007). "Granulocyte colony-stimulating factor enhances bone tumor growth in mice in an osteoclast-dependent manner". Blood 109 (8): 3424–31.

9. Paydaş S, Sahin B, Seyrek E, Soylu M, Gonlusen G, Acar A, Tuncer I (September 1993). "Sweet's syndrome associated with G-CSF". Br. J. Haematol. 85 (1): 191–2.

10. Webster J , Lyman GH . Use of G-CSF to Sustain Dose Intensity in Breast Cancer Patients Receiving Adjuvant Chemotherapy: A Pilot Study. Cancer Control. 1996 Nov;3(6):519-523.

11. Kadri Altundag, Ozden Altundag and Mehmet Gunduz Addition of granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) may further increase chemosensitive state in premenopausal node-positive breast cancer patients with induced angiogenesis after surgery  Breast Cancer Res 2004, 6 :E14 doi:10.1186/bcr903

12. Trueman Prophylactic G-CSF in patients with early-stage breast cancer: a health economic review British Journal of Cancer (2009) 101 , S15–S17

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Λ. Γαλατσίου 135 & Μπουμπουλίνας, Γαλάτσι
Τ.Κ.: 111 46
Τηλ: 210 2131940, Κιν: 6974639366

Ιστοσελίδα: http://emediprolhpshygeias.blogspot.gr
e-mail:  sevvimalliou@gmail.com
Ιατρός ΕΟΠΥΥ