Αυξητικοί παράγοντες και καρκίνος μαστού

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά 

Ειδικός παθολόγος–Ογκολόγος, MD, PhD

Τα περισσότερα επικουρικά σχήματα χημειοθεραπείας του καρκίνου του μαστού δεν απαιτούν συνήθως υποστήριξη με αυξητικό παράγοντα λευκών (G-CSF), εκτός από εκείνα που συνδέονται με υψηλή συχνότητα εμφάνισης καταστολής του μυελού των οστών και κίνδυνο μόλυνσης.

Χημειοθεραπευτικά σχήματα που συνδέονται με υψηλή συχνότητα εμφάνισης καταστολής του μυελού των οστών και κίνδυνο μόλυνσης:

-Χημειοθεραπεία  εντατικοποιημένη (δηλαδή, κάθε 2 εβδομάδες)  Dose-dense AC/T (doxorubicin, cyclophosphamide, paclitaxel), αντί των 3 εβδομάδων

-TAC χημειοθεραπεία TAC  (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide)

Κατά την χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία ο αριθμός των κοκκιοκυττάρων μετριέται στη γενική εξέταση αίματος (1500-7000/ul). Όταν ο αριθμός αυτός μειωθεί λόγω της κατασταλτικής επίδρασης  στο μυελό των οστών, τότε έχουμε ουδετεροπενία.

Διαβαθμίσεις ουδετεροπενίας  ανάλογα με τον αριθμό των ουδετερόφιλων:

-Ήπια

-Μέτρια

-Σοβαρή, όταν τα ουδετερόφιλα είναι λιγότερα από 500/ul

Το 50% των ασθενών που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία εμφανίζουν κάποιου βαθμού ουδετεροπενία. Είναι όμως δυνατόν, η ίδια η νόσος να διηθήσει το μυελό των οστών και να εμποδίσει την παραγωγή κοκκιοκυττάρων.

Τα κοκκιοκύτταρα μειώνονται συνήθως 1 εβδομάδα μετά το πέρας της θεραπείας και φτάνουν στο χαμηλότερο σημείο (ναδίρ) 14 ημέρες μετά.

Η ουδετεροπενία αυτή καθεαυτή δεν έχει κανένα σύμπτωμα. Συνήθως διαπιστώνεται τυχαία στη γενική εξέταση αίματος ή όταν ο ασθενής παρουσιάσει λοίμωξη.

Όταν τα κοκκιοκύτταρα είναι χαμηλά, ο οργανισμός δεν μπορεί να καταπολεμήσει αποτελεσματικά τα μικρόβια, με αποτέλεσμα το άτομο να γίνεται επιρρεπές στις λοιμώξεις.

Σε ουδετεροπενικούς ασθενείς μια απλή λοίμωξη μπορεί να γίνει τόσο σοβαρή, ώστε να απαιτείται νοσηλεία. Λοιμώξεις μπορούν να δημιουργηθούν σε οποιοδήποτε σημείο του σώματος. Ο ασθενής, ανάλογα με την περιοχή της λοίμωξης, παρουσιάζει συμπτώματα…

Η ουδετεροπενία αντιμετωπίζεται μόνο με χορήγηση παράγοντα διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων προκειμένου να επανέλθουν τα ουδετερόφιλα σε φυσιολογικά επίπεδα. Σε περίπτωση που συνυπάρχει λοίμωξη, αυτή θεραπεύεται με την κατάλληλη αντιβιοτική αγωγή. Πολλές φορές στην κλινική πράξη, για την αποφυγή ουδετεροπενίας, ο παράγοντας διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων χορηγείται προληπτικά μετά από χημειοθεραπεία.

Οι  G-CSF ανήκουν στη κατηγορία των υποστηρικτικών φάρμακων για ασθενείς που υποβάλλονται σε  χημειοθεραπεία ή /και ακτινοθεραπεία. Πρόκειται για ουσίες που έχουν συντεθεί με τις μεθόδους της βιοτεχνολογίας και είναι ισοδύναμες με τις κυτοκίνες εκείνες που διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του αίματος.

Ο G-CSF είναι μια γλυκοπρωτεΐνη, αυξητικός παράγοντας και κυτταροκίνη που παράγεται από έναν αριθμό διαφορετικών ιστών, για την διέγερση του μυελού των οστών για την παραγωγή κοκκιοκυττάρων και βλαστικών κυττάρων. Ο G-CSF διεγείρει  το μυελό των οστών για την απελευθέρωσή τους στο αίμα.

Ο G-CSF βοηθάει στην επιβίωση, στον πολλαπλασιασμό, στη διαφοροποίηση και στη λειτουργία των πρόδρομων κύτταρων των  ουδετερόφιλων και των ώριμων ουδετερόφιλων.

Ο G-CSF ρυθμίζει τα μονοπάτια μεταγωγής Janus kinase (JAK)/signal transducer and activator of transcription (STAT), Ras /mitogen-activated protein kinase (MAPK) και phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (Akt) signal transduction pathway.

Ο G-CSF των ποντικιών αναγνωρίστηκε και παρασκευάστηκε  για πρώτη φορά στο Walter and Eliza Hall Institute, στην Αυστραλία, το 1983 και η ανθρώπινη μορφή  κλωνοποιήθηκε από ομάδες ερευνητικές από την Ιαπωνία,  τη Γερμανία και τις ΗΠΑ το 1986.

Ο G-CSF παράγεται από τα ενδοθηλιακά, μακροφάγα και διάφορα άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Η φυσική ανθρώπινη γλυκοπρωτεΐνη υπάρχει σε δύο μορφές, μία με 174 και μια με 180 αμινοξέα (πολύ-πρωτεΐνη μοριακού βάρους 19 600 γραμμάρια ανά mole). Η πιο άφθονη και περισσότερο ενεργή, η 174 αμιν- όξινη μορφή έχει χρησιμοποιηθεί για την ανάπτυξη των φαρμακευτικών προϊόντων από ανασυνδυασμένο DNA {(rDNA) τεχνολογία}.

Ο G-CSF-υποδοχέας βρίσκεται στα πρόδρομα κύτταρα του μυελού των οστών και  ως απάντηση στη διέγερση του G-CSF, ξεκινά ο πολλαπλασιασμός και η διαφοροποίηση σε ώριμα κοκκιοκύτταρα. Ο G-CSF είναι επίσης ένας δυνητικός  επαγωγέας της κινητοποίησης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων από το μυελό των οστών στην κυκλοφορία του αίματος (όχι άμεσα).

Εκτός από την επίδραση στο αιμοποιητικό σύστημα, ο G-CSF μπορεί να ενεργεί και στα νευρικά κύτταρα ως νευροτροφικός παράγοντας. Πράγματι, ο υποδοχέας του εκφράζεται από τους νευρώνες στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό. Η δράση του G-CSF στο κεντρικό νευρικό σύστημα είναι να προκαλέσει νευρογένεση, να αυξηθεί η νευροπλαστικότητα και να εξουδετερώσουν την απόπτωση. Οι ιδιότητες αυτές επί του παρόντος ερευνώνται για την ανάπτυξη νέων θεραπειών των νευρολογικών παθήσεων, όπως είναι  η εγκεφαλική ισχαιμία.

Το γονίδιο για τον G-CSF, βρίσκεται στο χρωμόσωμα 17, τόπος q11.2-Q12. Ο Nagata et al. διαπίστωσαν ότι το γονίδιο GCSF έχει 4 ιντρόνια και ότι 2 διαφορετικά πολυπεπτίδια συντίθενται από το ίδιο γονίδιο από την διαφορετική αναδίπλωση του mRNA. Τα 2 πολυπεπτίδια διαφέρουν σε 3 αμινοξέα, αλλά και τα δύο έχουν δραστηριότητα GCSF. Θεωρείται ότι η σταθερότητα του G-CSF mRNA ρυθμίζεται από ένα στοιχείο του RNA του G-CSF και ονομάζεται (G-CSF factor stem-loop destabilising element).

Ο G-CSF χρησιμοποιείται, επίσης, για να αυξήσει τον αριθμό των αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων στο αίμα του δότη πριν ξεκινήσει η συλλογή από λευκαφαίρεση για χρήση σε μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων. Μπορεί επίσης να δοθεί στο δέκτη, για να αντισταθμίσει σχήματα προετοιμασίας.

Η Itescu  το 2004 χρησιμοποίησε G-CSF για τη θεραπεία του εκφυλισμού της καρδιάς με έγχυση στη ροή του αίματος της καρδιάς μαζί με SDF (stromal cell-derived factor).

Μια μελέτη του Washington University School of Medicine  σε ποντίκια έδειξε ότι ο G-CSF μπορεί να μειώσει την οστική πυκνότητα.

Ο G-CSF για  πρώτη φορά κυκλοφόρησε στην αγορά από την Amgen ως Neupogen (εμπορικό σήμα). Πολλές βιο-generic εκδόσεις είναι πλέον διαθέσιμες.

Η ανασυνδυασμένη ανθρώπινη G-CSF που συντίθενται σε σύστημα έκφρασης Ε. coli ονομάζεται φιλγραστίμη. Η δομή της φιλγραστίμης διαφέρει ελαφρώς από τη διάρθρωση της φυσικής γλυκοπρωτεΐνης. Οι περισσότερες δημοσιευμένες μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει φιλγραστίμη. Η φιλγραστίμη  και PEG-filgrastim (Neulasta) είναι δύο εμπορικά διαθέσιμες μορφές rhG-CSF (ανασυνδυασμένη ανθρώπινη G-CSF). Η PEG (γλυκόλη πολυαιθυλενίου) μορφή έχει πολύ μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής, μειώνοντας την ανάγκη των καθημερινών ενέσεων.

Μια άλλη μορφή της ανασυνδυασμένης ανθρώπινης G-CSF, που ονομάζεται lenograstim συντίθεται σε κύτταρα ωοθήκης κινεζικού χάμστερ (CHO κύτταρα). Δεδομένου ότι αυτό είναι ένα σύστημα έκφρασης θηλαστικών κυττάρων, η lenograstim ταυτίζεται με την 174-αμινοξύ φυσική ανθρώπινη G-CSF. Δεν υπάρχουν κλινικές ή θεραπευτικές δαφορές μεταξύ φιλγραστίμης και lenograstim, αλλά δεν υπάρχουν επίσημες συγκριτικές μελέτες.

Ο G-CSF χορηγείται συνήθως υποδορίως

•        Δεν πρέπει να χορηγείται μαζί με χημειοθεραπεία και πρέπει να παρακολουθούνται τα λευκά λόγω πιθανών μεγάλων αυξήσεων.

•        Γενικά, δεν πρέπει να χορηγείται σε μυελική κακοήθεια.

•        Χορηγείται 24 ώρες τουλάχιστον πριν και μετά τη χημειοθεραπεία. Η πεγκυλιωμένη φιλγαστρίμη χορηγείται 24 ώρες μετά και 14 ημέρες πριν την χημειοθεραπεία.

Τοξικότητα και ανεπιθύμητες ενέργειες G-CSF

-Το Σύνδρομο Sweet είναι μια γνωστή παρενέργεια από τη χρήση αυτού του φαρμάκου. Είναι οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερματίτιδα που χαρακτηρίζεται από  ξαφνική εμφάνιση πυρετού, λευκοκυττάρωση και ερυθηματώδεις, σαφώς περιγεγραμμένες βλατίδες και πλάκες που παρουσιάζουν πυκνή διήθηση από ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα στην ιστολογική εξέταση.

-Οστικοί πόνοι, πόνοι στη ράχη, κοιλιακοί πόνοι, ναυτία, έμετος, διάρροια, πυρετός, κόπωση, κεφαλαλγία, μυαλγίες, αρθραλγίες, πόνοι στον αυχένα, πόνοι στα άκρα, πόνος στο σημείο ένεσης, στοματίτιδα, αλλεργικές αντιδράσεις, πνευμονικές διηθήσεις, οζώδες ερύθημα, εξανθήματα, διόγκωση σπληνός.

Κατευθυντήριες οδηγίες για χρήση G-CSF

Όχι σαν ρουτίνα σε απύρετη ουδετεροπενία.

Σε εμπύρετη ουδετεροπενία, σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο σηπτικών επιπλοκών (πνευμονία, κυτταρίτις, πρωκτίτιδα, απόστημα, μυκητίαση, διάρκεια >10ημ.)

-Δευτερογενής προφύλαξη (μετά την έναρξη θεραπείας)

•        Εμπύρετος ουδετεροπενία προηγούμενου κύκλου

•        Αν η αναβολή χημειοθεραπείας και η μείωση δόσης λόγω ουδετεροπενίας, δεν είναι επιθυμητή (όγκοι γενετικοί, χοριοCa)

•        Σε περίπτωση που η δόση έχει ελαττωθεί υπερβολικά ή έχουμε μεγάλες καθυστερήσεις μεταξύ των χημειοθεραπειών

Σε όλες τις άλλες περιπτώσεις προτιμάται ελάττωση της δοσολογίας των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων

-Πρωτογενής προφύλαξη (προληπτικά)

•        Πιθανότητα ανάπτυξης εμπύρετης ουδετεροπενίας μεγαλύτερη του 20%

•        Προϋπάρχουσα ουδετεροπενία

•        Εκτεταμένη προηγηθείσα χημειοθεραπεία

•        Προηγηθείσα Ακτινοθεραπεία στην πύελο ή σε μεγάλη έκταση του μυελού

•        Προηγηθείσα εμπύρετος ουδετεροπενία με ίδια ή μικρότερης έντασης χημειοθεραπεία

•        Καταστάσεις που αυξάνουν τον κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων όπως ηλικία μεγαλύτερη των 65 ετών, κακή γενική κατάσταση, δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, HIV λοίμωξη, ανοιχτό τραύμα, λοιμώξεις, σοβαρές συνυπάρχουσες παθήσεις, ανεξέλεγκτα καλπάζουσα πρωτοπαθής νόσος, διήθηση μυελού, κακή διατροφή, χημειοακτινοθεραπεία, Hb μικρότερη των 12 gr/dl

•        Σε μεγαλύτερο από 20% κίνδυνο για εμπύρετο ουδετεροπενία απόλυτη ένδειξη

•        Από 2-6 G-CSF και για μεγαλύτερο από 10% κίνδυνο

•        Σχήματα με πιθανότητα εμπύρετης ουδετεροπενίας μεγαλύτερη από 20% τα ανά 14 ημέρες

•        Σε No Hodgkin Lymphoma, σε μεγαλύτερη ηλικία των 65 ετών, TAC, ανθρακυκλίνες και ταξάνες σε Ca μαστού

•        2ης γραμμής όρχεως ιδίως TIP, τοποτεκάνη στο Ca πνεύμονος και ωοθηκών, το CAV στο Ca πνεύμονος και πολλά αιματολογικά

-Απύρετος ουδετεροπενία

Δεν συστήνεται θεραπεία.

-Εμπύρετος ουδετεροπενία

•        Περισσότερο από 7- 10 ημέρες

•        Πνευμονία

•        Κυτταρίτιδα

•        Απόστημα

•        Παραρινοκολπίτιδα

•        Υπόταση

•        Πολυοργανική δυσλειτουργία

•        Σήψη

•        Μυκητησιακή λοίμωξη

•        Ανεξέλεγκτη πρωτοπαθής νόσος

•        Συνυπάρχουσα λεμφοπενία

•        Ηλικία μεγαλύτερη των 65

•        Ουδετερόφιλα λιγότερα από 100/μλ

Στους υπόλοιπους ασθενείς θεωρείται ανεπίπλεκτη και δεν χρειάζεται θεραπεία με αυξητικούς.

-Μεταμόσχευση μυελού των οστών

Χρήση G-CSF για dose intensity σχήματα, σε μεταμόσχευση μυελού και μεταμόσχευση περιφερικών κυττάρων, δηλαδή κινητοποίηση περιφερικών αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων 24-72 ώρες μετά τη μεταμόσχευση μυελού ή περιφερικών κυττάρων

Αιματολογικά νοσήματα

-Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία, μετά τις πρώτες ημέρες εισαγωγής χημειοθεραπείας ιδίως σε ηλικία μεγαλύτερη των 55 ετών

-Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία, μετά τις πρώτες ημέρες της induction χημειοθεραπείας και ταυτόχρονα με κορτικοστερεοειδή και αντιμεταβολίτες

-Μετά τη θεραπεία σταθεροποίησης, σε υποτροπιάζουσα ανθεκτική λευχαιμία

-Με προσοχή σε Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, όπου γίνεται διακοπτόμενη θεραπεία σε σοβαρή ουδετεροπενία και υποτροπιάζουσες λοιμώξεις

-Ακτινοθεραπεία

Σε σύγχρονη χημειοακτινοθεραπεία αποφυγή G-CSF και ιδιαίτερα σε ακτινοθεραπεία μεσαυλίου, γιατί αυξάνουν οι παρενέργειες. Γενικά χορηγούνται μόνο σε καθυστερήσεις στη χορήγηση ακτινοθεραπείας λόγω ουδετεροπενίας

Μπορούν όλοι οι ασθενείς να παίρνουν με ασφάλεια G-CSF;

Η εξατομικευμένη ιατρική μπορεί να βελτιώσει την ασφάλεια των ασθενών και να εξοικονομήσει χρήματα μακροπρόθεσμα, αλλά η έλλειψη επενδύσεων και ρυθμιστικών κανόνων αναστέλλει την πρόοδο στον τομέα αυτόν.

Συνδυάζοντας τις γνώσεις για τη γενετική, τους αιματολογικούς δείκτες και άλλους δείκτες, με παράγοντες που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής και μέσω της χρήσης της σύγχρονης τεχνολογίας της πληροφορικής, οι φορείς που σχετίζονται με την υγεία βρίσκονται μπροστά σε τεράστιες ευκαιρίες.

Ωστόσο, «πολυάριθμα επιστημονικά, οικονομικά και κοινωνικά ζητήματα θα πρέπει να αντιμετωπιστούν»…

Η εξατομικευμένη ιατρική θα αντιμετωπίσει τα προβλήματα του παραδοσιακού μοντέλου «ίδια θεραπεία για όλους» σε ότι αφορά τη διάγνωση, τη θεραπεία και την αποκατάσταση των νόσων...

Βιβλιογραφία

1. Metcalf D (July 1985). "The granulocyte-macrophage colony-stimulating factors". Science 229 (4708): 16–22.

2. Nagata S, Tsuchiya M, Asano S, Kaziro Y, Yamazaki T, Yamamoto O, Hirata Y, Kubota N, Oheda M, Nomura H (1986). "Molecular cloning and expression of cDNA for human granulocyte colony-stimulating factor". Nature 319 (6052): 415–8.

3. Souza LM, Boone TC, Gabrilove J, Lai PH, Zsebo KM, Murdock DC, Chazin VR, Bruszewski J, Lu H, Chen KK, Barendt J, Platzer, E, Moore, MAS, Mertelsmann R, Welte K (April 1986). "Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor: effects on normal and leukemic myeloid cells". Science 232 (4746): 61–5.

4. Thomas J, Liu F, Link DC (May 2002). "Mechanisms of mobilization of hematopoietic progenitors with granulocyte colony-stimulating factor". Curr. Opin. Hematol. 9 (3): 183–9.

5. Schneider A, Krüger C, Steigleder T, Weber D, Pitzer C, Laage R, Aronowski J, Maurer MH, Gassler N, Mier W, Hasselblatt M, Kollmar R, Schwab S, Sommer C, Bach A, Kuhn HG, Schäbitz WR (August 2005).

6. Pitzer C, Krüger C, Plaas C, Kirsch F, Dittgen T, Müller R, Laage R, Kastner S, Suess S, Spoelgen R, Henriques A, Ehrenreich H, Schäbitz WR, Bach A, Schneider A (December 2008).

7. Finkel, Elizabeth (2005). Stem cells: controversy on the frontiers of science. Crows Nest: ABC Books.

8. Hirbe AC, Uluçkan O, Morgan EA, Eagleton MC, Prior JL, Piwnica-Worms D, Trinkaus K, Apicelli A, Weilbaecher K (April 2007). "Granulocyte colony-stimulating factor enhances bone tumor growth in mice in an osteoclast-dependent manner". Blood 109 (8): 3424–31.

9. Paydaş S, Sahin B, Seyrek E, Soylu M, Gonlusen G, Acar A, Tuncer I (September 1993). "Sweet's syndrome associated with G-CSF". Br. J. Haematol. 85 (1): 191–2.

10. Webster J , Lyman GH . Use of G-CSF to Sustain Dose Intensity in Breast Cancer Patients Receiving Adjuvant Chemotherapy: A Pilot Study. Cancer Control. 1996 Nov;3(6):519-523.

11. Kadri Altundag, Ozden Altundag and Mehmet Gunduz Addition of granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) may further increase chemosensitive state in premenopausal node-positive breast cancer patients with induced angiogenesis after surgery  Breast Cancer Res 2004, 6 :E14 doi:10.1186/bcr903.

12. Trueman Prophylactic G-CSF in patients with early-stage breast cancer: a health economic review British Journal of Cancer (2009) 101, S15–S17.

Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Λ. Γαλατσίου 135 & Μπουμπουλίνας, Γαλάτσι
Τ.Κ.: 111 46
Τηλ: 210 2131940, Κιν: 6974639366
e-mail: sevvimalliou@gmail.com
Ιατρός ΕΟΠΥΥ