Διάγνωση λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών σε μεταμοσχευμένους

Γράφουν ο

 Δρ Ιωάννης Κριαράς, 

 Πνευμονολόγος-Εντατικολόγος, MD, PhD

 & η

 Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά 

 Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, M.D, PhD

Μια ακριβής διάγνωση των λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών σε μεταμοσχευμένους είναι επιτακτική

H διαταραχή μπορεί να παρουσιαστεί με ελαφρά μορφή ή/ και εξωλεμφαδενική. Τα ακτινολογικά στοιχεία της μάζας ή η παρουσία υψηλών δεικτών στον ορό (όπως τα αυξημένα επίπεδα LDH) είναι ενδεικτικά λεμφοϋπερπλαστικής διαταραχής, με θετική τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET), (που πιθανώς δείχνει μεταβολικά ενεργά περιοχές) και οδηγεί στη διάγνωση.

Σε μια μελέτη, για παράδειγμα, τέσσερις ασθενείς με ιστολογικά αποδεδειγμένηλεμφοϋπερπλαστική διαταραχή ελέγχθηκαν. Ο έλεγχος έγινε με φυσική εξέταση και ολόσωμη CT σάρωση. Το PET/CT χρησιμοποιήθηκε σε έναν ασθενή στην αρχική διάγνωση και σε όλους τους ασθενείς για την παρακολούθηση.  Σε PET/CT θετικά ευρήματα έγινε βιοψία. Πληροφορίες που λήφθηκαν από την  PET/CT οδήγησαν σε αλλαγή της ιατρικής διαχείρισης σε τρεις από τους τέσσερις ασθενείς. Σε έναν ασθενή παρέμεινε υπολειπόμενη νόσος μετά από την χειρουργική επέμβαση  και απέτυχε να ανιχνευθεί υποτροπή του όγκου σε ένα άλλο ασθενή. Ωστόσο, σε έναν ασθενή διαπιστώθηκε ψευδώς θετικό PET/CT στους πνεύμονες. Παρά ταύτα το PET/CT είναι ένα χρήσιμο εργαλείο για την διερεύνηση και την παρακολούθηση της θεραπείας των λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών μετά από μεταμόσχευση ήπατος. 

Όπως οριοθετείται παραπάνω, οι διάφορες μορφές λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών διαγιγνώσκονται ιστολογικά και διακρίνονται από μια σειρά χαρακτηριστικών. Αυτά περιλαμβάνουν μονοκλωνικότητα αν  στοιχεία  κακοήθειας  είναι παρόντα (όπως η παρουσία ή απουσία κλωνικών κυτταρογενετικών ανωμαλιών, αναδιατάξεις του γονιδίου ανοσοσφαιρίνης, και διαταραχή της αρχιτεκτονικής υποκείμενων ιστών), την προέλευση από τους δότες έναντι των  αποδεκτών  και ( αύξηση), αν EBV μπορεί να ανιχνευθεί εντός του όγκου. 

Για να εξασφαλιστεί η ακριβής διάγνωση, μια βιοψία ιστού απαιτείται, κατά προτίμηση βιοψία με εκτομή, η οποία θα επιτρέψει  αρκετός ιστός να αφαιρεθεί για να  χαρακτηριστεί πλήρως η βλάβη.

Ειδικά, οι μορφές που είναι EBV-θετικές πρέπει να έχουν τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: Διακοπή της βασικής αρχιτεκτονικής ιστού από μια λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή, με μονο- ή ολιγοκλωνικούς  πληθυσμούς, όπως καθορίζεται από τα κύτταρα ή τους μολυσματικούς δείκτες μόλυνσης από τον EBV σε πολλά κύτταρα.

Εάν οποιαδήποτε δύο από τα τρία αυτά στοιχεία είναι παρόντα σε συνδυασμό με τον λεμφικό όγκο, η διάγνωση των νεοπλασματικών λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών πιστοποιείται.

---

Λέμφωμα Κεντρικού Νευρικού συστήματος

Η διάγνωση του λεμφώματος του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) είναι δύσκολη. Η διάγνωση είναι πιθανή σε μεταμοσχευμένους με μεταβολές της διανοητικής κατάστασης ή σε νέα νευρολογικά ευρήματα. Διαγνωστικές εξετάσειςπεριλαμβάνουν την αξονική τομογραφία κεφαλής με γαδολίνιο, την εξέταση εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ), την ανάλυση για EBV με PCR και  με κυτταρομετρία ροής, και την περιφερική τιτλοποίηση του κυκλοφορούντος EBV φορτίου στο πλάσμα ή στα λευκά αιμοσφαίρια.

Μια μελέτη με γαδολίνιο για ενίσχυση βλαβών, με θετική ανάλυση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού για EBV με PCR και αυξημένο φορτίο EBV στο περιφερικό αίμα θέτουν τη διάγνωση. Ωστόσο, η διάγνωση θα πρέπει να επιβεβαιώνεται από την παρουσία κακοήθων λεμφοκυττάρων στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ή από άμεση βιοψία της βλάβης. Χρήση στεροειδών, η οποία μπορεί να είναι αναπόφευκτη κατά ή μετά τη μεταμόσχευση, μπορεί να αλλοιώσει τα αποτελέσματα των εξετάσεων, καθώς οι παράγοντες αυτοί είναι λεμφοκυτταροτοξικοί και είναι γνωστό ότι μεταβάλλουν την ορθή ακτινολογική και ιστοπαθολογική αξιολόγηση.

---

Καρδιακό λέμφωμα

 Η επιβεβαίωση της παρουσίας  καρδιακού λεμφώματος σε λήπτες μεταμόσχευσης καρδιάς είναι εξίσου δύσκολη. Η διάγνωση γίνεται συχνά  μεταθανάτια. Επίσης,  γίνεται μετά από βιοψία του μυοκαρδίου με την οποία το γονιδίωμα EBV ανευρίσκεται στις λεμφοειδείς διηθήσεις. Αυτές οι διηθήσεις αποτελούνται από ένα μείγμα μικρών λεμφοκυττάρων, κύτταρα του πλάσματος και άτυπους ανοσοβλάστες. Και είναι διαφορετικές από τις διηθήσεις της κυτταρικής απόρριψης.

---

Μέτρηση του Epstein-Barr ιικού φορτίου

 Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η  λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή μπορεί να ανιχνευθεί νωρίς, με συχνή παρακολούθηση του EBV ιικού φορτίου στο ολικό αίμα, στο πλάσμα, ή τα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος των ασθενών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν αυτήν την επιπλοκή. Ανάλογα με την επιλεγμένη θεραπεία και το κλινικό περιβάλλον, οι ποσοτικοί προσδιορισμοί μπορούν ή δεν μπορούν να συνεισφέρουν στην  παρακολούθηση των επιπτώσεων της θεραπείας. Ενώ, η EBV PCR χρησιμοποιείται στη διαχείριση τωνλεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών, ο βέλτιστος πρωταρχικός έλεγχος, η ποσότητα των ενδοκυτταρικών έναντι  των ανιχνευόμενων στο ελεύθερο πλάσμα EBV φορτίων, καθώς και το προφίλ του πληθυσμού που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση οργάνου παραμένουν ασαφείς.

---

Μονοκλωνική γαμμαπάθεια

Έλεγχος για την παρουσία  μονοκλωνικής πρωτεΐνης στον ορό ή τα ούρα μπορεί να χρησιμεύσει για την παρουσία, ή την μελλοντική ανάπτυξη, λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών. Σε μία μελέτη με 201 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση ήπατος,  μονοκλωνική πρωτεΐνη παρατηρήθηκε σε πέντε από  επτά ασθενείς (71 τοις εκατό) που ανέπτυξαν λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές και σε 52 από  194 ασθενείς (27 τοις εκατό), οι οποίοι δεν είχαν αυτή η επιπλοκή.

Σε μια μελέτη με 911 ασθενείς  που υποβλήθηκαν σε  μεταμόσχευση ήπατος, μια μονοκλωνική πρωτεΐνη ήταν παρούσα σε 18 από  21 ασθενείς που είχαν εκδηλώσειλεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές. Ύφεση, σημειώθηκε σε 13 ασθενείς με εξαφάνιση της γαμμαπάθειας σε 10. Για τη διάγνωση της ύφεσης των λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών, η θετική και αρνητική προγνωστική αξία της εξαφάνισης της γαμμαπάθειας  ήταν 91 και 100 τοις εκατό, αντίστοιχα.

---

Βιβλιογραφία

• Caillard S, Dharnidharka V, Agodoa L, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorders after renal transplantation in the United States in era of modern immunosuppression. Transplantation 2005; 80:1233.
• Bakker NA, van Imhoff GW, Verschuuren EA, et al. HLA antigens and post renal transplant lymphoproliferative disease: HLA-B matching is critical. Transplantation 2005; 80:595.
• Zangwill SD, Hsu DT, Kichuk MR, et al. Incidence and outcome of primary Epstein-Barr virus infection and lymphoproliferative disease in pediatric heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant 1998; 17:1161.
• Kasiske BL, Vazquez MA, Harmon WE, et al. Recommendations for the outpatient surveillance of renal transplant recipients. American Society of Transplantation. J Am Soc Nephrol 2000; 11 Suppl 15:S1.
• Bakker NA, Pruim J, de Graaf W, et al. PTLD visualization by FDG-PET: improved detection of extranodal localizations. Am J Transplant 2006; 6:1984.
• McCormack L, Hany TI, Hübner M, et al. How useful is PET/CT imaging in the management of post-transplant lymphoproliferative disease after liver transplantation? Am J Transplant 2006; 6:1731.
• Green, M, Avery, RK, Preiksaitis, J. Guidelines for the prevention and management of infectious complications of solid organ transplantation. Am J Transplant 2004; 4(Suppl)10:51.
• Paya CV, Fung JJ, Nalesnik MA, et al. Epstein-Barr virus-induced posttransplant lymphoproliferative disorders. ASTS/ASTP EBV-PTLD Task Force and The Mayo Clinic Organized International Consensus Development Meeting. Transplantation 1999; 68:1517.
• Parker A, Bowles K, Bradley JA, et al. Diagnosis of post-transplant lymphoproliferative disorder in solid organ transplant recipients - BCSH and BTS Guidelines. Br J Haematol 2010; 149:675.
• Cavaliere R, Petroni G, Lopes MB, et al. Primary central nervous system post-transplantation lymphoproliferative disorder: an International Primary Central Nervous System Lymphoma Collaborative Group Report. Cancer 2010; 116:863.
• Sibley RK, Olivari MT, Ring WS, Bolman RM. Endomyocardial biopsy in the cardiac allograft recipient. A review of 570 biopsies. Ann Surg 1986; 203:177.
• Montone KT, Budgeon LR, Brigati DJ. Detection of Epstein-Barr virus genomes by in situ DNA hybridization with a terminally biotin-labeled synthetic oligonucleotide probe from the EBV Not I and Pst I tandem repeat regions. Mod Pathol 1990; 3:89.
• Stevens SJ, Verschuuren EA, Pronk I, et al. Frequent monitoring of Epstein-Barr virus DNA load in unfractionated whole blood is essential for early detection of posttransplant lymphoproliferative disease in high-risk patients. Blood 2001; 97:1165.
• Green M, Bueno J, Rowe D, et al. Predictive negative value of persistent low Epstein-Barr virus viral load after intestinal transplantation in children. Transplantation 2000; 70:593.
• Wagner HJ, Wessel M, Jabs W, et al. Patients at risk for development of posttransplant lymphoproliferative disorder: plasma versus peripheral blood mononuclear cells as material for quantification of Epstein-Barr viral load by using real-time quantitative polymerase chain reaction. Transplantation 2001; 72:1012.
• Tsai DE, Douglas L, Andreadis C, et al. EBV PCR in the diagnosis and monitoring of posttransplant lymphoproliferative disorder: results of a two-arm prospective trial. Am J Transplant 2008; 8:1016.
• Nalesnik MA, Jaffe R, Starzl TE, et al. The pathology of posttransplant lymphoproliferative disorders occurring in the setting of cyclosporine A-prednisone immunosuppression. Am J Pathol 1988; 133:173.

Γράφει ο

Δρ Ιωάννης Κριαράς, 

Πνευμονολόγος-Εντατικολόγος, MD, PhD

ΩΝΑΣΕΙΟ ΚΑΡΔΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ

Τηλέφωνα: 210 9493000 (τηλεφωνικό κέντρο ΩΚΚ), Κιν: 6977631036
email: ikriaras@hotmail.com

  

Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Λ. Γαλατσίου 135 & Μπουμπουλίνας, Γαλάτσι
Τ.Κ.: 111 46
Τηλ: 210 2131940, Κιν: 6974639366
e-mail: sevvimalliou@gmail.com
Ιατρός ΕΟΠΥΥ