Νόσος Von Hippel–Lindau

Ο γερμανός οφθαλμίατρος, Eugen von Hippel πρώτος περιέγραψε τα αγγειώματα στο μάτι το 1904. Ο Arvid Lindau περιέγραψε  τα αγγειώματα της παρεγκεφαλίδας και της σπονδυλικής στήλης το 1927. 

Ο όρος von Hippel-Lindau, ως ασθένεια χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά το 1936.

Η Νόσος Von Hippel–Lindau  (VHL), ICD-10 Q85.8 έχει μια συχνότητα μία σε 36.000 γεννήσεις. Τα σημεία και συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο VHL περιλαμβάνουν πονοκεφάλους, προβλήματα με την ισορροπία και το περπάτημα, ζάλη, αδυναμία των άκρων, προβλήματα όρασης, καθώς και υψηλή αρτηριακή πίεση. Η νόσος του VHL περιλαμβάνει αγγειωμάτωση, αιμαγγειοβλαστώματα,  φαιοχρωμοκύττωμα, νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, κύστεις του παγκρέατος, ορώδες κυσταδένωμα και café au lait κηλίδες.

Η αγγειωμάτωση εμφανίζεται στο 37, 2% των ασθενών που εμφανίζουν τη νόσο VHL και συνήθως, εμφανίζεται στον αμφιβληστροειδή. Η απώλεια της όρασης είναι πολύ συχνή. Ωστόσο, άλλα όργανα μπορεί να επηρεαστούν.  Τα εγκεφαλικά επεισόδια, οι καρδιακές προσβολές και τα καρδιαγγειακά νοσήματα είναι συχνά. Περίπου το 40% των ασθενών με νόσο VHL εμφανίζει αιμαγγειοβλαστώματα στο  ΚΝΣ (60-80%). Τα σπονδυλικά αιμαγγειοβλαστώματα  είναι τα πιο συχνά (80%).

Η νόσος προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο του Vοn Hippel-Lindau καταστολέα όγκου (VHL) στο μικρό βραχίονα του χρωμοσώματος 3 (3p25-26). 

H νόσος Von Hippel-Lindau κληρονομείται με τον αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα. Κάθε κύτταρο στο σώμα έχει 2 αντίγραφα κάθε γονιδίου. Στη νόσο VHL ένα αντίγραφο του γονιδίου VHL έχει μία μετάλλαξη και παράγει μια ελαττωματική πρωτεΐνη VHL (pVHL). Ωστόσο, το δεύτερο αντίγραφο εξακολουθεί να παράγει μία λειτουργική πρωτεΐνη.

Όγκοι αναπτύσσονται μόνο σε κύτταρα, όπου το δεύτερο αντίγραφο του γονιδίου έχει μεταλλαχθεί. Η έλλειψη αυτής της πρωτεΐνης προκαλεί τους όγκους.

Περίπου, 20% των περιπτώσεων της νόσου VHL παρατηρείται σε άτομα χωρίς οικογενειακό ιστορικό (de novo μετάλλαξη). 

Η κληρονομική μετάλλαξη του γονιδίου VHL είναι υπεύθυνη για το υπόλοιπο 80 τοις εκατό των περιπτώσεων.

VHL υπότυποι της νόσου

Τύπος 1

Διαγραφή ή μικρή μετάλλαξη. Παρατηρούνται αιμαγγειοβλαστώματα, ενώ ο καρκίνος νεφρού και τα φαιοχρωμοκυττώματα είναι σπάνια.

Τύπος 2

Η Τύπου 2 νόσος VHL υποδιαιρείται σε 2Α, 2Β και 2C και χαρακτηρίζεται, κυρίως, από μέτριες μεταλλάξεις. Οι τύπου 2Α έχουν αιμαγγειοβλαστώματα, φαιοχρωμοκυτώματα. αλλά όχι νεφρικό καρκίνωμα. Οι τύπου 2Β έχουν και τους 3 καρκίνους, ενώ ο τύπος 2C μόνο φαιοχρωμοκύττωμα. 

Τύπος 3

Ο τύπος 3 VHL αναπτύσσει Chuvash πολυκυτταραιμία

Η VHL πρωτεΐνη

Η ρύθμιση του HIF1α από την  pVHL. Σε νόσο VHL, οι μεταλλάξεις προκαλούν αλλοιώσεις στην pVHL πρωτεΐνη, συνήθως στην θέση HIF1α  σύνδεσης.

Υπό κανονικές επίπεδα οξυγόνου, ο  παράγοντας υποξίας 1α HIF1α δεσμεύει τον pVHL μέσω 2 υδροξυλιωμένης προλίνης. Αυτό οδηγεί σε αποικοδόμησή της μέσω του πρωτεασώματος. 

Κατά τη διάρκεια της υποξίας, τα υπολείμματα προλίνης δεν είναι υδροξυλιωμένα και η pVHL δεν μπορεί να τα δεσμεύσει. Ο HIF1α προκαλεί την μεταγραφή των γονιδίων που περιέχουν το στοιχείο απόκρισης στην υποξία. Σε νόσο VHL, οι γενετικές μεταλλάξεις προκαλούν αλλοιώσεις στην pVHL πρωτεΐνη, συνήθως στην HIF1α θέση σύνδεσης.

Σε κανονικές φυσιολογικές συνθήκες, η  pVHL αναγνωρίζει και συνδέεται με την HIF1α μόνο όταν το οξυγόνο είναι παρόν. Σε συνθήκες χαμηλού οξυγόνου ή σε περιπτώσεις, όπου το γονίδιο VHL είναι μεταλλαγμένο, η  pVHL δεν συνδέεται με τον  HIF1α. Αυτό ενεργοποιεί τη μεταγραφή ενός αριθμού γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (vascular endothelial growth factor), των γονιδίων του  προερχόμενου από αιμοπετάλια παράγοντα ανάπτυξης Β (platelet-derived growth factor B),  των γονιδίων της ερυθροποιητίνης και τα γονίδια που εμπλέκονται στον μεταβολισμό της γλυκόζης.

Διάγνωση

Σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό  νόσου VHL, ένα αιμαγγειοβλάστωμα, φαιοχρωμοκύτωμα ή καρκίνωμα των νεφρικών κυττάρων μπορεί να είναι επαρκές για να γίνει η διάγνωση. Όταν δεν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό τουλάχιστον οι  τύποι όγκων απαιτούνται  για τη διάγνωση της νόσου VHL.

Δεν υπάρχει τρόπος να αντιστραφεί η παρουσία της μετάλλαξης VHL. Παρ 'όλα αυτά, η έγκαιρη αναγνώριση και αντιμετώπιση των συγκεκριμένων εκδηλώσεων της νόσου VHL μπορεί να μειώσει σημαντικά τις επιπλοκές και να βελτιώσει την ποιότητας της ζωής.

Για το λόγο αυτό, τα άτομα με νόσο VHL συνήθως ελέγχονται τακτικά για αγγειώματα του αμφιβληστροειδούς, αιμαγγειοβλαστώματα του ΚΝΣ, καρκίνο του νεφρού και φαιοχρωμοκυττώματα. Τα αιμαγγειοβλαστώματα του ΚΝΣ, συνήθως, αφαιρούνται χειρουργικά, όταν είναι συμπτωματικά. Η φωτοπηξία και η  κρυοθεραπεία χρησιμοποιούνται, συνήθως, για τη θεραπεία των συμπτωματικών αγγειωμάτων  αμφιβληστροειδούς,  αν και μπορούν να χρησιμοποιηθούν και αντι-αγγειογενετικές θεραπείες. Ο όγκος Νεφρού μπορεί να αφαιρεθεί με μία μερική νεφρεκτομή ή άλλες τεχνικές, όπως η καυτηρίαση με ραδιοσυχνότητες.
Βιβλιογραφία

• Richard, S; Gardie, B; Couvé, S; Gad, S (2012 May 30). "Von Hippel-Lindau: How a rare disease illuminates cancer biology.". Seminars in cancer biology.
• Wong WT, n E, Agró Coleman HR et al. (February 2007). "Genotype–phenotype correlation in von Hippel–Lindau disease with retinal angiomatosis". Archives of ophthalmology 125 (2): 239–45.
• Kim, JJ; Rini, BI; Hansel, DE (2010). "Von Hippel Lindau syndrome.". Advances in experimental medicine and biology 685: 228-49.
• Maher, ER; Neumann, HP; Richard, S (2011 Jun). "von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review.". European journal of human genetics : EJHG 19 (6): 617-23. PMID 21386872.
• Kaelin, WG (2007). "Von Hippel-Lindau disease.". Annual review of pathology 2: 145-73. 
• Calzada, MJ (2010 Mar). "Von Hippel-Lindau syndrome: molecular mechanisms of the disease.". Clinical & translational oncology : official publication of the Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico 12 (3): 160-5.
•  Bader, HL; Hsu, T (2012 Jun 4). "Systemic VHL gene functions and the VHL disease.". FEBS letters 586 (11): 1562-9