Απόπτωση και καταστολή με Survivin

Θεραπεία του καρκίνου με ενίσχυση της απόπτωσης
Η Απόπτωση είναι ο προγραμματισμένος  κυτταρικός θάνατος που είναι μία από τις πιο σημαντικές κυτταρικές διεργασίες. Η απόπτωση είναι μια γενετικά ελεγχόμενη μορφή  κυτταρικού θανάτου που έχει σημασία για τη φυσιολογική εμβρυϊκή ανάπτυξη και για τη διατήρηση της ομοιόστασης των ιστών στον ενήλικο οργανισμό. 

Απόπτωση προκαλείται από εξωγενείς παράγοντες  με τη μεσολάβηση υποδοχέων ή από ενδογενείς παράγοντες, με τη μεσολάβηση των μιτοχονδρίων και τη σηματοδότηση μονοπατιών που προκαλούν το θάνατο που σχετίζεται με τις πρωτεολυτικές και νουκλεολυτικές δραστηριότητες.

Οι σημαντικοί στόχοι που σχετίζονται άμεσα με την απόπτωση είναι της κασπάσης η οποία είναι  βιοδείκτης της απόπτωσης, του TNF-α η οποία είναι μια σημαντική κυτοκίνη που εμπλέκεται στον καρκίνο, του p53 η οποία είναι μια ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη, των bcl-2 πρωτεϊνών, που είναι πρωτεΐνες του ρυθμιστή της απόπτωσης survivin που είναι μέλη της οικογένειας των αναστολέων της απόπτωσης.

Οι ερευνητές δίνουν μεγαλύτερη προσοχή στους bcl-2 αναστολείς, που είναι ο ABT-263 (Navitoclax ), ο ABT-737,  ο Obatoclax mesylate ( GX15-070 ) και η λεναλιδομίδη.  Ο ABT-737 είναι ένας Bcl-2 ανταγωνιστής που στοχεύει το Bcl-2/Bcl-xL που μπορεί να αναστέλλει τον κυτταρικό θάνατο.  Είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της πρωτεΐνης bcl-2, που δεν στοχεύει το  MCL-1, έτσι ώστε να μπορεί να προκαλέσει απόπτωση μιας σειράς καρκινικών κυττάρων. Ο ABT-737 είναι διαφορετικός  από τον ABT-263 ο οποίος οδηγεί σε απόπτωση, διαταράσσοντας τις Bcl-2/Bcl-xL αλληλεπιδράσεις με την προαποπτωτική πρωτείνη Bim.

Το YM155 είναι ένα  μικρό μόριο κατασταλτικό της survivin  με IC50 0,54 nM για την αναστολή της δραστηριότητας του υποκινητή της survivin.

Ωστόσο, το YM155 (YM 155, YM-155) δεν αναστέλλει σημαντικά την SV40 δραστηριότητα προαγωγής σε συγκεντρώσεις μέχρι και 30 μΜ. Το YM155 (YM 155, YM-155), προκάλεσε την απόπτωση σε PC-3 και PPC-1 human HRPC γραμμές κυττάρων των 10 nm. Σε ένα PC-3 μοντέλο όγκου σε ποντίκια, 3 ημερών συνεχή έγχυση του YM155 (YM 155, YM-155) κατά 3 έως 10  mg / kg προκάλεσε μαζική υποχώρηση του όγκου συνοδευόμενη καιι από την καταστολή της ενδοογκικής survivin. Φαρμακοκινητικές αναλύσεις έδειξαν ότι το YM155 (YM 155, YM-155) είναι σε μεγάλο βαθμό κατανεμημένο σε όγκους και σε συγκεντρώσεις περίπου 20-φορές υψηλότερες από εκείνες στο πλάσμα.

Βιβλιογραφία

•          Cancer Res 2007;67:8014-8021

•          J Clin Oncol 2009;27:4481-4486

•          J Clin Oncol 2008;26:5198-5203