Αντιμυλλέριος ορμόνη

Αντιμυλλέριος ορμόνη

Η διαγνωστική χρησιμότητα της μέτρησής της

Η αντιμυλλέρειος ορμόνη, επίσης, γνωστή ως ΑΜΗ είναι μια πρωτεΐνη που, στους ανθρώπους, κωδικοποιείται από το ΑΜΗ γονίδιο. Αναστέλλει την ανάπτυξη των πόρων του Müller στο αρσενικό έμβρυο.  Επίσης, ονομάζεται  ανασταλτικός παράγοντας των πόρων του  Müller  ή ορμόνη λακταμάση. Η AMH είναι παρούσα σε ψάρια, ερπετά, πουλιά,  μαρσιποφόρα, και τον πλακούντα θηλαστικών.

Στα θηλαστικά, οι γονάδες διαφοροποιούνται σε όρχεις με την επίδραση του παράγοντα διαφοροποίησης του φύλου του Y χρωμοσώματος (SRY). Οι όρχεις παράγουν τεστοστερόνη που είναι απαραίτητη για τη διαφοροποίηση του πόρου του Wollf σε επιδιδυμίδα, σπερματικό πόρο και σπερματοδόχους κύστεις. Επίσης, παράγουν ΑΜΗ για την υποστροφή του πόρου του Μuller. Επί απουσίας του Υ χρωμοσώματος, οι γονάδες διαφοροποιούνται σε ωοθήκες.

Η αντιμυλλέριος ορμόνη (ΑΜΗ) παράγεται, κυρίως, από τα κύτταρα Sertoli των όρχεων και σε μικρό ποσοστό από τις ωοθήκες. Προάγει την απόπτωση των επιθηλιακών κυττάρων των πόρων του Muller και έτσι προκαλεί υποστροφή των πόρων στα άρρενα έμβρυα. Στους πόρους ανευρίσκονται δύο τύποι υποδοχέων της ΑΜΗ (τύπος I και II).

Διαγνωστικά, η ΑΜΗ μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη διερεύνηση διαταραχών του φύλου, αλλά και στην ανίχνευση υποτροπών καρκίνου των ωοθηκών.

Θεραπευτικά, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε σύνδρομα υπερανδρογοναιμίας, αλλά και στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών.

Η αντιμυλλέριος ορμόνη (Antimullerian Hormone - AMH ή Mullerian Inhibiting Substance - MIS) είναι μια διμερής γλυκοπρωτεΐνη που παράγεται κυρίως από τα κύτταρα Sertoli των όρχεων και σε μικρό ποσοστό από τις ωοθήκες, από τα κύτταρα του ωοφόρου δίσκου του ωοθυλακίου). Κύρια δράση της είναι η υποστροφή του πόρου του Muller στα άρρενα έμβρυα κατά την 8η - 10η εβδομάδα της εμβρυϊκής ζωής, από όπου προέρχονται φυσιολογικά η μήτρα, οι σάλπιγγες και το άνω τριτημόριο του κόλπου. Η αντιμυλλέριος ορμόνη προάγει την απόπτωση των επιθηλιακών κυττάρων των πόρων του Muller. Η απόπτωση είναι προοδευτική, έχει κεφαλουραία κατεύθυνση στους πόρους του Μuller και το κεφαλικό μέρος του πόρου, από το οποίο προέρχονται οι σάλπιγγες, είναι το πιο ευαίσθητο στη δράση της ΑΜΗ. Στους πόρους ανευρίσκονται δύο τύποι υποδοχέων της ΑΜΗ (τύπος I και ΙΙ). Για την υποστροφή των πόρων απαραίτητη είναι η έκφραση και των δύο υποδοχέων.

Διαγνωστική χρησιμότητα της μέτρησης της AMH

Στους άρρενες, τα επίπεδα της ΑΜΗ είναι υψηλά κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ζωής, φθάνουν στα μέγιστα επίπεδα τον 3o-6o μήνα της βρεφικής ηλικίας και παραμένουν υψηλά καθ' όλη τη διάρκεια της βρεφικής και παιδικής ηλικίας.  Πριν την έναρξη της εφηβείας μειώνονται λίγο και η μικρή πτώση της ΑΜΗ σηματοδοτεί την είσοδο του άρρενος στην εφηβεία. Κατά τη διάρκεια της εφηβείας μειώνονται σημαντικά και παραμένουν σε χαμηλά επίπεδα (2-5ng/ml) σε όλη την υπόλοιπη ζωή. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι συγκεντρώσεις της ΑΜΗ και της τεστοστερόνης έχουν αντίστροφη σχέση στους άρρενες μετά τη νεογνική περίοδο.

Τα θήλεα, αντίστοιχα, έχουν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα ΑΜΗ από την εμβρυική ζωή μέχρι την προεφηβική περίοδο (κατά την εμβρυϊκή περίοδο φαίνεται ότι από τις ωοθήκες εκκρίνεται ΑΜΗ σε μικρό ποσοστό, όπως αυτό προσδιορίσθηκε πρόσφατα με ανοσοϊστοχημεία). Μετά την εφηβεία, στα θήλεα, τα επίπεδά της κυμαίνονται από 2-5ng/ml μέχρι την εμμηνόπαυση, όπου πλέον η ΑΜΗ δεν ανιχνεύεται.

Με βάση τα ανωτέρω, στην παιδική ηλικία (περίοδος όπου τα επίπεδα τεστοστερόνης είναι χαμηλά και δεν μπορούν να ανιχνευθούν παρά μόνο με διέγερση hCG ή LH), η ΑΜΗ μπορεί να χρησιμεύσει ως αξιόπιστος δείκτης της παρουσίας ορχικού ιστού. 

•        Τα επίπεδα της ορμόνης μπορεί να είναι καθοριστικά στη διάγνωση του φύλου, σε ασθενείς με αμφίβολα γεννητικά όργανα.

•        Ακόμη, η ορμόνη μπορεί να χρησιμεύσει στην εκτίμηση διαταραχών στεροειδογενέσεως, ιδιαίτερα στο νεογνό, όπου τα χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης δεν μπορούν να ανιχνευτούν, παρά μόνο μετά από διέγερση με HCG ή LH.

•        Θήλεα με συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων έχουν μη ανιχνεύσιμη ΑΜΗ, ενώ τα επίπεδά της είναι πολύ υψηλά σε άρρενα ψευδερμαφροδιτισμό.

•        Ενδιάμεσες τιμές των επιπέδων της ορμόνης ανευρίσκονται σε ασθενείς με μεικτή γοναδική δυσγενεσία, η τιμή των οποίων εξαρτάται από το ποσοστό των γονάδων που έχει καταστραφεί.

•        Τα επίπεδα της ΑΜΗ είναι πολύ χρήσιμα στην παρακολούθηση ασθενών με αληθή ερμαφροδιτισμό μετά μερική γοναδεκτομή, επιβεβαιώνοντας ότι όλος ο ορχικός ιστός έχει αφαιρεθεί.

•        Η μέτρηση της ΑΜΗ είναι μερικώς χρήσιμη σε ασθενείς με μη ψηλαφητές γονάδες άμφω. Για παράδειγμα, σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη συστροφή των όρχεων που συνέβη κατά την ενδομήτριο ζωή, τα επίπεδα της ΑΜΗ δεν ανιχνεύονται. Στην περίπτωση αυτή, τα γεννητικά όργανα είναι φυσιολογικά άρρενος, αλλά οι γονάδες είναι αψηλάφητες. Το γεγονός αυτό είναι αποτέλεσμα συστροφής των γονάδων, η οποία συνέβη πιθανότατα αργά στην κύηση, αφού η διαμόρφωση των έξω γεννητικών οργάνων είχε πραγματοποιηθεί με την επίδραση των μέχρι τότε φυσιολογικών όρχεων. Στην περίπτωση των αμφοτερόπλευρα ανασπώμενων όρχεων, τα επίπεδα της ΑΜΗ είναι φυσιολογικά. Συνήθως οι όρχεις αυτοί μπορεί να ψηλαφηθούν στο βουβωνικό πόρο ή στο όσχεο, όταν όμως αυτό δεν είναι εφικτό, τα φυσιολογικά επίπεδα της ορμόνης επιβεβαιώνουν την ύπαρξη των όρχεων, αφού το υπερηχογράφημα και η MRI μπορεί σε αυτές τις ηλικίες να μην είναι αξιόπιστα. Σε ετερόπλευρη κρυψορχία, τα επίπεδα δεν είναι διαγνωστικά, διότι δεν διαφέρουν από το φυσιολογικό.

•        Τα επίπεδα της ορμόνης αυξάνονται πολύ σε θήλεα με όγκους των ωοθηκών. Η χρησιμότητα της μέτρησης των επιπέδων της ορμόνης έγκειται στην πολύ πρώιμη ανίχνευση του όγκου ή της υποτροπής του, πριν ακόμη διαγνωσθεί με τις συνήθεις απεικονιστικές μεθόδους.

Ρύθμιση της έκφρασης της ΑΜΗ

Είναι γνωστό ότι η ΑΜΗ εκκρίνεται από τους όρχεις, από τα εμβρυϊκά κύτταρα Sertoli.

Ωστόσο, ακόμη και σήμερα, οι παράγοντες που καθορίζουν την έκφρασή της δεν είναι κατανοητοί. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η έκκρισή της ρυθμίζεται από τα ανδρογόνα,  ις γοναδοτροπίνες και τα γεννητικά κύτταρα στη φάση της μείωσης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι ρυθμίζεται από τα οιστρογόνα. Έχει βρεθεί ότι η τεστοστερόνη ενεργοποιεί το ένζυμο που προκαλεί την κατάτμηση της ΑΜΗ. Η LH μειώνει τα επίπεδα της ΑΜΗ, ενεργοποιώντας τη σύνθεση της τεστοστερόνης, ενώ η FSH αναστέλλει τη σύνθεση της ΑΜΗ. Σε πειράματα που έχουν γίνει σε ποντίκια έχει βρεθεί συνέργεια των σπερματοκυττάρων, που μπαίνουν στην πρώτη μειωτική διαίρεση και των ανδρογόνων. Η συνέργια αυτή συνίσταται σε μείωση της έκφρασης της ΑΜΗ. Ακόμη, ο θάνατος των γεννητικών κυττάρων σε έκτοπες γονάδες συνδέεται με αυξημένα επίπεδα ΑΜΗ, γεγονός που οδηγεί στην αναζήτηση κάποιου αναστολέα που εκκρίνεται από τα γεννητικά κύτταρα και σχετίζεται με την έκφραση της ΑΜΗ.

Τελικά, η ρύθμιση της έκκρισης της ΑΜΗ είναι ένας πολυσύνθετος μηχανισμός, ο οποίος δεν έχει ακόμη διευκρινισθεί και οι δράσεις της ερευνώνται.

Υποδοχείς της ΑΜΗ

Έχουν βρεθεί δύο τύποι υποδοχέων της ΑΜΗ (Ι και ΙΙ), από τους οποίους μόνο ο τύπος ΙΙ έχει κλωνοποιηθεί. Και οι δύο τύποι ανευρίσκονται στα επιθηλιακά κύτταρα των πόρων του Μuller, ενώ για την υποστροφή του πόρου απαραίτητη είναι η έκφραση και των δύο υποδοχέων.

Ο υποδοχέας τύπου ΙΙ ανευρίσκεται επίσης στα κύτταρα Sertoli, στα κύτταρα Leydig, στην ωοθήκη και στο μαστό.

(Α) και II (Β) για την υποστροφή των πόρων του Μuller.

Ενήλικες

Η παραγωγή της ΑΜΗ συνεχίζεται καθ` όλη τη διάρκεια της ενηλίκου ζωής, από τους όρχεις. Οι ωοθήκες παράγουν ΑΜΗ ακόμη και από την εμβρυϊκή περίοδο σε χαμηλά επίπεδα, ανιχνεύσιμα μόνο με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους, μέχρι την εφηβεία, οπότε τα επίπεδα γίνονται υψηλότερα και μπορούν να ανιχνευθούν με ELISA.

Η ερευνητική προσπάθεια επικεντρώνεται στο να γίνουν κατανοητοί και οι άλλοι ρόλοι της ΑΜΗ, καθώς και η δράση της σε άλλα όργανα στόχους.

Στους άνδρες, η ανεπαρκής εμβρυϊκή δραστηριότητα της AMH μπορεί να οδηγήσει στο επίμονο σύνδρομο του πόρου του Muller (PMDS).

Όρχεις

Η ΑΜΗ αναστέλλει τη σύνθεση τεστοστερόνης στα ώριμα κύτταρα Leydig, καταστέλλoντας την παραγωγή της λυάσης στο κυτόχρωμα P-450. Αποτελεί αρνητικό ρυθμιστή της διαφοροποίησης των κυττάρων Leydig και ως εκ τούτου, της ωρίμανσης των όρχεων και της παραγωγής τεστοστερόνης.

Ωοθήκες

Υποδοχέας τύπου ΙΙ της ΑΜΗ έχει βρεθεί στα κύτταρα θήκης των ώριμων ωοθυλακίων. Τα κύτταρα αυτά είναι ανάλογα των κυττάρων Leydig. H έκφραση του υποδοχέα στα κύτταρα αυτά υποδηλώνει ότι η ΑΜΗ ρυθμίζει τη στεροειδογενετική ικανότητα των κυττάρων αυτών. Σε μελέτες που έχουν γίνει σε ποντίκια, έχει βρεθεί ότι αναστέλλει τον αριθμό των LH υποδοχέων στα ωοκύτταρα, καθώς και την πρώτη μειωτική διαίρεση των κυττάρων αυτών.  In vitro, έχει βρεθεί ότι αναστέλλει την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων της ωοθήκης.

Θεραπευτικές χρήσεις της ΑΜΗ

-Το γεγονός ότι υποδοχείς της ΑΜΗ υπάρχουν στις ωοθήκες και στο μαστό και ακόμη ότι η ΑΜΗ προάγει την απόπτωση των επιθηλιακών κυττάρων του πόρου, οδηγούν τις ερευνητικές προσπάθειες στη χρήση της ΑΜΗ για τη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών  και του μαστού, διότι οι συνηθέστεροι κακοήθεις όγκοι των ωοθηκών είναι κυσταδενοκαρκινώματα που ιστολογικά ομοιάζουν με το επιθήλιο του πόρου. Αξίζει ακόμη να τονισθεί ότι οι όγκοι των ωοθηκών και του μαστού εμφανίζονται συχνότερα κατά τη διάρκεια της εμμηνόπαυσης, όταν τα επίπεδα της ΑΜΗ είναι μηδενικά.

-Το γεγονός ότι η ΑΜΗ αναστέλλει τη σύνθεση της τεστοστερόνης,  σημαίνει ότι η χορήγηση της ΑΜΗ μπορεί να είναι χρήσιμη στην αντιμετώπιση της πρώιμης ήβης, του καρκίνου του προστάτη, της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη και του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών.

-Η σύγκριση της AMH επιπέδου ενός ατόμου σε σχέση με τα μέσα επίπεδα είναι,  επίσης,  χρήσιμη για την αξιολόγηση της γονιμότητας, καθώς παρέχει έναν οδηγό για τα αποθεματικά των ωοθηκών και εντοπίζει τις γυναίκες που μπορεί να χρειαστεί να κάνουν μια εξωσωματική νωρίτερα παρά αργότερα, γιατί το μακροπρόθεσμο μέλλον της γονιμότητάς τους είναι καόή.  Η μέτρηση της AMH και μόνο μπορεί να είναι παραπλανητική και να εμφανιστούν υψηλά επίπεδα σε συνθήκες, όπως το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και ως εκ τούτου επίπεδα της ΑΜΗ θα πρέπει να εξεταστούν σε συνδυασμό με διακολπικό υπέρηχο  των ωοθηκών για την αξιολόγηση των ωοθηλακίων και για τυχόν   όγκο  των ωοθηκών.

-Υπάρχει, επίσης, δυνατότητα να εξορθολογιστεί το πρόγραμμα της πρόκλησης ωορρηξίας και να παρθούν αποφάσεις σχετικά με τον αριθμό των εμβρύων για μεταφορά σε τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής για να μεγιστοποιηθούν τα ποσοστά επιτυχίας εγκυμοσύνης ελαχιστοποιώντας ταυτόχρονα τον κίνδυνο του συνδρόμου υπερδιέγερσης των ωοθηκών (OHSS.)   Η AMH μπορεί να προβλέψει μια υπερβολική αντίδραση σε υπερδιέγερση των ωοθηκών με ευαισθησία και ειδικότητα 82% και 76%, αντίστοιχα.

Βιβλιογραφία

wikipedia.org