Κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας ναυτίας και εμέτου από τη χημειοθεραπεία.

Αντιεμετικά και καρκίνος

Η  αμερικανική  εταιρεία  παθολόγων‐ογκολόγων  ASCO,  στις  κατευθυντήριες  γραμμές  της  οι  οποίες  δημοσιεύθηκαν στο  Journal of Clinical Oncology, συνιστά για την οξεία έμεση των ασθενών οι  οποίοι  λαμβάνουν  χημειοθεραπεία  με  σισπλατίνη  ή  υψηλού  εμετογόνου δυναμικού  χημειοθεραπεία  χωρίς  σισπλατίνη  να  αντιμετωπίζεται  με  συνδυασμό  ενός  ανταγωνιστή  των  υποδοχέων  5ΗΤ3  και ένα  κορτικοστεροειδές  πριν  από  τη  χημειοθεραπεία.

Για  τους  ασθενείς  οι  οποίοι  λαμβάνουν  μετρίου  εμετικού  κινδύνου  χημειοθεραπεία,  συνιστάται  ένα κορτικοστεροειδές  πριν  από  τη  χημειοθεραπεία,  αλλά  πολλά προγράμματα  χημειοθεραπευτικά  τα  οποία  θεωρούντai αρχικά  μικρού  κινδύνου,  όταν  συγχορηγούνται  οι  παράγοντες,  ανεβαίνουν  μία  ή  και  δύο βαθμίδες  στο  εμετογόνο  δυναμικό  και έτσι γίνονται  ισχυρού εμετογόνου δυναμικού.

Οι  ανταγωνιστές  των  υποδοχέων  5ΗΤ3,  έχουν  την ίδια αποτελεσματικότητα και μπορεί να χρησιμοποιηθεί  οποιοσδήποτε  εξ αυτών χωρίς  διαφορά με  βάση  την  ευκολία,  τη γνώση  του  θεράποντος  ιατρού,  τη  διαθεσιμότητα  που  υπάρχει  και  το  κόστος.

Δοσολογία με μία δόση ημερησίως είναι αποτελεσματική και προτιμάται λόγω ευκολίας,  χαμηλότερου  κόστους  και  μικρότερης  δαπάνης.  

Οι  από  του στόματος παράγοντες είναι το  ίδιο αποτελεσματικοί  με  την  ενδοφλέβια  χορήγηση σε  ίσες  δόσεις  και  έτσι  συνιστώνται στις περισσότερες περιπτώσεις.

Σε  ίσες  δόσεις  τα  κορτικοστεροειδή,  επίσης  έχουν  ίση  αποτελεσματικότητα  και μπορούν  να  χρησιμοποιηθούν  χωρίς διαφορά.  Συνιστάται μία δόση κορτικοστεροειδών ημερησίως.

Οι βενζοδιαζεπίνες  και τα αντιισταμινικά  είναι  χρήσιμα  βοηθήματα  προστιθέμενα  στους  κύριους  παράγοντες  της αντιεμετικής  αγωγής,  αλλά  δεν  συνιστώνται  ως  μονοθεραπεία.  Για  την  όψιμη  έμεση,  εκείνη  που  αρχίζει  24  ώρες μετά τη χορήγηση της χημειοθεραπείας, για τους  ασθενείς  που  λαμβάνουν  χημειοθεραπεία  υψηλού  εμετικού  δυναμικού με σισπλατίνη,  συνιστάται  κορτικοστεροειδές  με  μετοκλοπραμίδη  ή  κορτικοστεροειδές  και  ένα  ανταγωνιστή  των υποδοχέων  5ΗΤ3  με  ή  χωρίς  μετοκλοπραμίδη.  

Για τους ασθενείς που λαμβάνουν  χημειοθεραπεία  με  μέτριο  δυναμικό εμετογόνο, δεν συνιστάται προληπτική θεραπεία για την όψιμη έμεση. 

Για την προφύλαξη από  οξεία  ναυτία  και έμετο μετά  από  χημειοθεραπεία  υψηλού  εμετογόνου δυναμικού, συνιστούν συνδυασμό 5ΗΤ3  ανταγωνιστού,  δεξαμεθαζόνης  και απρεπιτάντης. 

Για την όψιμη ναυτία και έμετο μετά από χημειοθεραπεία υψηλού εμετογόνου δυναμικού με σισπλατίνη, οι οποίοι έλαβαν απρεπιτάντη, αναστολέα των  5ΗΤ3  υποδοχέων  και  δεξαμεθαζόνης  για  την  προφύλαξη  από  την  οξεία ναυτία και έμετο, προτείνεται ο συνδυασμός δεξαμεθαζόνης  και  απρεπιτάντης, διότι  αποδείχθηκε  ότι  υπερέχει  της  δεξαμεθαζόνης μόνο.

Για  την  οξεία  έμεση  από  μέτρια  εμετογόνο  χημειοθεραπεία,  συνιστάται  ένας  ανταγωνιστής  των  5ΗΤ3  αναστολέων με δεξαμεθαζόνη με την επισήμανση ότι  δεν υπάρχουν  διαφορές στην αποτελεσματικότητα  των  ανταγωνιστών  των 5ΗΤ3 υποδοχέων για την προφύλαξη της οξείας  ναυτίας  και  εμέτου  για  μέτρια εμετογόνα  χημειοθεραπείας.  Οι  δόσεις που  χρησιμοποιούνται  είναι  ενδοφλεβίως 8 mg ονδανσετρόνης ή 16 mg από του στόματος,  για  την  γρανισετρόνη  από του στόματος 1 ή 2 mg, για την δολασετρόνη  ενδοφλεβίως  100 mg  ή  1,8 mg/kg βάρους,  όταν  χορηγείται  από  του  στόματος  100 mg,  για  την  τροπισετρόνη  5 mg  ενδοφλεβίως  και  5 mg  από  του  στόματος ή 5 mg από του στόματος και για το  παλονoσετρ;oν  υπάρχει  μόνο  η  ενδοφλέβια μορφή 0,25 mg.

Αναφορικά  με  τη  δεξαμεθαζόνη  και την απρεπιτάντη, η δόση για τους ασθενείς υψηλού κινδύνου για την οξεία έμεση  της  δεξαμεθαζόνης  είναι  20 mg  μία φορά την ημέρα, ενώ για την όψιμη έμεση 8 mg δύο φορές την ημέρα για 3‐4 ημέρες.  

Για  τον  μέτριο  κίνδυνο  για  την οξεία  έμεση  αρκούν  8 mg μία  φορά  την ημέρα,  ενώ  για  την  όψιμη  έμεση  8 mg την  ημέρα  για  2‐3  ημέρες.  Μπορούν  να χορηγηθούν και από 4 mg πρωί – βράδυ.

Στη  χημειοθεραπεία  χαμηλού  κινδύνου για  την  οξεία  έμεση  επαρκούν  4‐8 mg εφάπαξ.  Για  την  απρεπιτάντη  για  την οξεία  έμεση,  η  χορήγηση  περιλαμβάνει 125 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα πριν από τη χημειοθεραπεία, ενώ για την όψιμη έμεση 80 mg από του στόματος  μία  φορά  την  ημέρα  για  δύο  συνεχείς ημέρες.

Οι  ασθενείς  εκείνοι  οι  οποίοι  λαμβάνουν μέτρια εμετογόνο χημειοθεραπεία, έχουν  σημαντική  επίπτωση  στην  όψιμη ναυτία  και  έμετο  και  πρέπει  να  λαμβάνουν  αντιεμετική  προφύλαξη  για την όψιμη  έμεση.  

Για τους ασθενείς οι οποίοι έχουν  όψιμη  ναυτία  και  έμετο  και  λαμβάνουν μέτρια  εμετογόνο χημειοθεραπεία,  η  θεραπεία  εκλογής  είναι  η  από του  στόματος  δεξαμεθαζόνη,  ενώ  ένας 5ΗΤ3  ανταγωνιστής  μπορεί  να  χρησιμοποιηθεί  ως  εναλλακτική  λύση. Η  χρήση της  απρεπιτάντης  δεν  συνιστάται  διότι δεν  υπάρχουν  μελέτες,  αλλά  φαίνεται πως  θα  αποδειχθεί  ότι  είναι  απολύτως απαραίτητη.

Οι  ασθενείς  εκείνοι  οι  οποίοι  λαμβάνουν  χημειοθεραπεία  με  σισπλατίνη πολλαπλών ημερών,  ένας  5ΗΤ3  ανταγωνιστής  με  δεξαμεθαζόνη  είναι  η  θεραπεία  εκλογής  για  την  οξεία  ναυτία και  έμετο  και  δεξαμεθαζόνη  μόνη  της για  την  όψιμη  ναυτία  και  έμετο.  Υπάρ‐

χουν  συστάσεις  για  αντιεμετικά  διάσωσης  ή  για  τα  αντιεμετικά  που  χορηγούνται  σε  ασθενείς  οι  οποίοι  λαμβάνουν χημειοθεραπεία  υψηλής  δόσης.  

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΑI ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ

Είναι αναμφίβολο ότι η προσφορά των ανταγωνιστών  των  υποδοχέων  5‐ΗΤ3 της  δεξαμεθαζόνης  και  της  απρεπιτάντης είναι μεγάλη στην προφύλαξη από τη ναυτία και τον έμετο που προκαλούν τα  χημειοθεραπευτικά  και  η  ακτινοθεραπεία. Όπως είναι γνωστό η ναυτία και ο έμετος ήταν ο μεγαλύτερος φόβος των ασθενών  που  ελάμβαναν  χημειοθεραπεία. Χάρις στην ανακάλυψη αυτών των παραγόντων  αλλά  και  χάρις  στις  μεγάλες  μελέτες  που  έγιναν  ο  φόβος  αυτός έγινε πολύ μικρότερος.

Η  μεγάλη  τους  συμβολή  δεν  έγκειται τόσο  στο  γεγονός  της  100%  αποτελεσματικότητάς  τους  που  δεν  υφίσταται όσο  στη  βελτίωση  των  ανταποκρίσεων που  επιτυγχάνοντο  με  τα προηγούμενα φάρμακα,  στην  απλότητα  της  χρήσης τους  και  στις  ελάχιστες  παρενέργειές τους.  Το  κόστος  τους  εκφραζόμενο  σε απόλυτες τιμές είναι υψηλό, αλλά ο λόγος τιμής προς το αποτέλεσμα τα  καθιστά ανταγωνιστικά με τα προϋπάρχοντα. Η αξία τους στην οξεία έμεση και την αποφυγή  της  προθεραπευτικής  ναυτίας και  του  εμέτου  είναι  αναμφισβήτητη, ενώ  γίνεται  πλέον  σαφής  η  θέση  τους στην όψιμη έμεση, όπου η συμβολή τους είναι  υπολογίσιμη,  αλλά  όχι  αναντικατάστατη. Παρά την πρόοδο που έχει επιτευχθεί, αρκετά σημεία θέλουν αναθεώρηση ή παραμένουν άλυτα. 

Το  θέμα  της  παρατεταμένης  έμεσης πρέπει να ξεχωρισθεί και από την οξεία και  από  την  όψιμη  έμεση  της  σισπλατίνης,  γιατί  τα  φάρμακα  που  την  προκαλούν  είναι  διαφορετικά,  αλλά  και  η  ανταπόκριση  της  όψιμης  έμεσης  της  κυκλοφωσφαμίδης,  καρμποπλατίνης  στους 5‐ΗΤ3  ανταγωνιστές  είναι  διαφορετική από  εκείνη  της  σισπλατίνης.  Η  έλευση της  απρεπιτάντης  έδωσε  την  λύση  στο πρόβλημα  χωρίς  ωστόσο  να  προσφέρει 100% προστασία.

Η σεροτονίνη και οι υποδοχείς της, κυρίως,  εκείνοι  στις  προσαγωγές  ίνες  του πνευμονογαστρικού, παίζουν σημαντικό ρόλο  στην  πρόκληση  εμέτου  από  χημειοθεραπευτικά,  αλλά  ενδεχομένως υπάρχουν και άλλοι τρόποι προφύλαξης από την έμεση της χημειοθεραπείας όχι μόνο μέσω των 5‐ΗΤ3, αλλά και μέσω της εξάντλησης  των  αποθεμάτων  της  5‐ΗΤ στα  αργυρόφιλα  κύτταρα  του  εντέρου. Ήδη  οι  πρώτες  προσπάθειες  με  παραχλωροφαινυλαλανίνη  έχουν  δώσει  ικανοποιητικά αποτελέσματα.

Αν  και  υφίστανται  μικρές  διαφορές μεταξύ  των πέντε  «σετρονώv»  σε  εργαστηριακό  επίπεδο,  η  σημασία  τους  στην κλινική  πράξη  είναι  αμφίβολη,  διότι  τα συμπεράσματα  των  διαφόρων  μελετών είναι  αντικρουόμενα  και  τα  κριτήρια  επιλογής  πρέπει  να  στηρίζονται  στο  κόστος, την εξοικείωση του θεράποντος με το φάρμακο και το εύχρηστο και ευλύγιστο θεραπευτικό σχήμα.

Η  ύπαρξη  κατάλληλου  ζωικού  μοντέλου για την όψιμη αλλά και την προχημειοθεραπευτική  έμεση  πιστεύεται  πως θα  λύσει  αρκετά  προβλήματα.  Δεν  θα πρέπει  κανείς  να  παραβλέψει  την  ανάγκη  για  σωστά  σχεδιασμένες  μελέτες, πλήρως  τυχαιοποιημένες  ή  διασταυρούμενες  με  καλά  ζυγισμένους προγνωστικούς παράγοντες και συγκεκριμένες μεταβλητές  ανταποκρίσεων.  Επίσης  πρέπει  να  καθορισθεί  επακριβώς  η  σχέση

μεταξύ  της  ναυτίας  και  του  εμέτου από τη χημειοθεραπεία.

Οι  στόχοι  της  αντιεμετικής  προφύλαξης  για  το  μέλλον  πρέπει  να  είναι  η  απόλυτη επιτυχία, η ελαχιστοποίηση των ανεπιθύμητων  ενεργειών, η  χορήγηση όλων  των  φαρμάκων από  το  στόμα,η  επιτυχία της αγωγής σε διάφορες ομάδες ασθενών, η  καταπολέμηση  της  όψιμης έμεσης και όλα αυτά με χαμηλό κόστος.

Νέα  φάρμακα  αναμένονται  να  διατεθούν  και  ήδη  αναμένονται  τυχαιοποιημένες  μελέτες  για  νέους  ανταγωνιστές των υποδοχέων της βραδυκινίνης. Άλλες  ουσίες  με  ρόλο  νευροδιαβιβαστή ελέγχονται για τη σχέση τους με την οξεία ή όψιμη έμεση όπως η νοραδρεναλίνη,  η  ουσία  p  ή  οι  ανταγωνιστές  των ΝΚ1  υποδοχέων  της  ταχυκινίνης  αλλά και  άλλοι  υποδοχείς  της  σεροτονίνης, όπως οι 5‐ΗΤ1Α και 5‐ΗΤ2.