Ανοσοδιέγερση με Plerixafor

Plerixafor

Η πλεριξαφόρη (εμπορική επωνυμία Mozobil) είναι ένα ανοσοδιεγερτικό που χρησιμοποιείται για να πολλαπλασιάσει τα αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα σε ασθενείς με καρκίνο. 

Τα βλαστικά κύτταρα στη συνέχεια μεταμοσχεύονται στον ασθενή. Το φάρμακο αναπτύχθηκε από την AnorMED το οποίο στη συνέχεια αγοράστηκε από την Genzyme.

Η πλεριξαφόρη αναπτύχθηκε αρχικά στο Johnson Matthey Τεχνολογικό Κέντρο για πιθανή χρήση στη θεραπεία σε ασθενείς με HIV  λόγω του ρόλου της στην παρεμπόδιση του CXCR4, που είναι ένας υποδοχέας χημειοκίνης που ενεργεί ως συν-υποδοχέας για ορισμένα στελέχη του ιού HIV (μαζί με το κύριο κυτταρικό υποδοχέα, τον ιό του CD4).

Η κινητοποίηση των περιφερικών βλαστικών κυττάρων του αίματος, είναι σημαντική ως πηγή αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων για μεταμόσχευση και πραγματοποιείται με τη χρήση του παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων παράγοντα (G-CSF). Είναι αναποτελεσματική σε περίπου 15 έως 20% των ασθενών. Συνδυασμός των G-CSF με πλεριξαφόρη αυξάνει το ποσοστό των ατόμων που ανταποκρίνονται στη θεραπεία και παράγουν αρκετά βλαστικά κύτταρα για τη μεταμόσχευση.  Το φάρμακο έχει εγκριθεί για ασθενείς με λέμφωμα και πολλαπλούν μυέλωμα.

Μελέτες σε έγκυα ζώα έχουν δείξει τερατογόνο αποτελέσματα. Η πλεριξαφόρη, επομένως, αντενδείκνυται σε έγκυες γυναίκες εκτός από κρίσιμες περιπτώσεις. Οι γόνιμες γυναίκες πρέπει να παίρνουν αντισύλληψη. Δεν είναι γνωστό εάν το φάρμακο εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Ο θηλασμός πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Ναυτία , διάρροια και  τοπικές αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε πάνω από 10% των ασθενών. Άλλα προβλήματα με την πέψη και γενικά συμπτώματα όπως ζάλη, πονοκέφαλος, μυϊκοί πόνοι και είναι επίσης σχετικά συχνά, σε περισσότερους από 1% των ασθενών. Αλλεργίες συμβαίνουν σε λιγότερο από 1% των περιπτώσεων. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στις κλινικές δοκιμές ήταν ήπιες και παροδικές. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει εκφράσει ανησυχίες για την ασφάλεια, κυρίως λόγω των θεωρητικών πιθανοτήτων ρήξεως του σπλήνα ρήξης και κινητοποίησης καρκινικών κυττάρων. Η πρώτη ανησυχία υπάρχει επειδή σπληνομεγαλία παρατηρήθηκε από μελέτες σε ζώα, και ο G-CSF μπορεί να προκαλέσει ρήξη σπληνός σε σπάνιες περιπτώσεις. Κινητοποίηση των καρκινικών κυττάρων θα μπορούσε να συμβεί, όχι ως άμεση συνέπεια της εφαρμογής της πλεριξαφόρης, αλλά μετά τη νέα έγχυση των βλαστικών κυττάρων. Καμία από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν έχουν παρατηρηθεί σε ανθρώπους.

Η πλεριξαφόρη (plerixafor) είναι ένα δικυκλαμικό παράγωγο, το οποίο είναι ένας εκλεκτικός, αναστρέψιμος ανταγωνιστής του υποδοχέα της χημειοκίνης CXCR4 που αποκλείει τη δέσμευση του συγγενή συνδέτη, τον παράγοντα SDF-la από κύτταρα στρώματος, γνωστό και ως CXCL12. Η επαγόμενη από την πλεριξαφόρη λευκοκυττάρωση και η άνοδος του επιπέδου των ελεύθερων προγονικών αιμοποιητικών κυττάρων πιστεύεται ότι είναι αποτέλεσμα της διακοπής δέσμευσης του CXCR4 στο συγγενικό της συνδέτη, οδηγώντας στην εμφάνιση στη συστηματική κυκλοφορία τόσο ώριμων όσο και πολυδύναμων κυττάρων. Τα κινητοποιημένα από την πλεριξαφόρη CD34+ κύτταρα, είναι λειτουργικά και ικανά να μεταμοσχεύονται με μακροχρόνια ικανότητα αποκατάστασης του πληθυσμού. Μετά την υποδόρια ένεση, η πλεριξαφόρη απορροφάται γρήγορα και οι μέγιστες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται μετά από 30 έως 60 λεπτά. Έως και 58% συνδέεται με πρωτεΐνες του πλάσματος, το υπόλοιπο βρίσκεται ως επί το πλείστον στο εξωαγγειακό διαμέρισμα. Το φάρμακο δεν μεταβολίζεται σε σημαντικές ποσότητες. Δεν έχει καμία αλληλεπίδραση με το κυτόχρωμα Ρ450 ένζυμα ή P-γλυκοπρωτεΐνες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα είναι 3 έως 5 ώρες. Η πλεριξαφόρη εκκρίνεται μέσω των νεφρών, με το 70% του φαρμάκου αποβάλλεται μέσα σε 24 ώρες.

Με τη μορφή των ενώσεων του ψευδαργύρου, δρα  ως ανταγωνιστής (ή ίσως και περισσότερο με ακρίβεια ως μερικός αγωνιστής) του άλφα υποδοχέα χημειοκινών CXCR4 και ως αλλοστερική αγωνιστής της CXCR7 . 

Ο υποδοχέας CXCR4 άλφα-χημειοκινών είναι ένας από τους συνδέτες, SDF-1, σημαντικός για τα αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα στο μυελό των οστών. Η in vivo επίδραση της πλεριξαφόρης είναι άγνωστη. Η πλεριξαφόρη έχει βρεθεί να είναι ένας ισχυρός επαγωγέας κινητοποίησης των αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων από τον μυελό των οστών στην κυκλοφορία του αίματος.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με άλλα φάρμακα. Το γεγονός ότι η πλεριξαφόρη δεν αλληλεπιδρά με το σύστημα του κυτοχρώματος εμφανίζει χαμηλή πιθανότητα αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακα.

Η πλεριξαφόρη εγκρίθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρωπαϊκή Ένωση για την κινητοποίηση των αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων.

Η πλεριξαφόρη διαπιστώθηκε ότι προκαλεί  μείωση των μεταστάσεων σε ποντίκια σε αρκετές μελέτες. 

Επίσης, έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την υποτροπή  του γλοιοβλαστώματος σε  ποντίκια μετά την ακτινοθεραπεία.

Οι ερευνητές στο Imperial College  έχουν δείξει ότι η πλεριξαφόρη σε συνδυασμό με τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF) μπορεί να παράγει μεσεγχυματικά βλαστικά κυττάρα και ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα σε ποντίκια. 

Ο αποκλεισμός της CXCR4 σηματοδότησης από πλεριξαφόρη (AMD3100) είναι,  επίσης, αποτελεσματικός στην αντιμετώπιση της υπεραλγησίας από τη χρόνια θεραπεία με μορφίνη, αν και έχουν διεξαχθεί μόνο μελέτες σε ζώα μέχρι τώρα.  

Βιβλιογραφία

1.   Kalatskaya, I.; Berchiche, YA; Gravel, S.; Limberg, BJ; Rosenbaum, JS; Heveker, N. (2009). "AMD3100 is a CXCR7 Ligand with Allosteric Agonist Properties". Molecular Pharmacology 75 : 1240.

2.   Cashen, AF; Nervi, B.; Dipersio, J. (2007). "AMD3100: CXCR4 antagonist and rapid stem cell-mobilizing agent". Future Oncology 3 (1): 19–27.

3.   "Mozobil approved for non-Hodgkin's lymphoma and multiple myeloma" (Press release). Monthly Prescribing Reference . December 18, Retrieved January 3, 2009 .

4.   Smith, MCP; Luker, KE; Garbow, JR; Prior, JL; Jackson, E.; Piwnica-Worms, D.; Luker, GD (2004). "CXCR4 Regulates Growth of Both Primary and Metastatic Breast Cancer". Cancer Research 64 (23): 8604–8612.

5.   Kioi, M.; Vogel, H.; Schultz, G.; Hoffman, RM; Harsh, GR; Brown, JM (2010). "Inhibition of vasculogenesis, but not angiogenesis, prevents the recurrence of glioblastoma after irradiation in mice" . Journal of Investigation 120 (3): t