Πρωτοπαθής χολική κίρρωση

Η πρωτοπαθής χολική κίρρωση, ICD-10 K74.3, PBC- primary biliary cirrhosis αφορά, κυρίως, γυναίκες, είναι σχετικά συχνή και είναι άγνωστης αιτιολογίας.

Η πρωτοπαθής  χολική κίρρωση, είναι μία αυτοάνοση νόσος του ήπατος, που χαρακτηρίζεται από την βραδεία προοδευτική καταστροφή των μικρών χοληφόρων αγγείων του ήπατος. Οι  ενδολόβιοι αγωγοί (Κανάλια Hering) επηρεάζονται νωρίς στην ασθένεια. Όταν έχουν καταστραφεί οι αγωγοί, η χολή συσσωρεύεται στο ήπαρ (χολόσταση) και εμφανίζονται χρόνιες βλάβες του ήπατος. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε σχηματισμό ουλών, ίνωση και κίρρωση. Παλαιότερα εθεωρείτο ότι είναι μια σπάνια ασθένεια, αλλά πιο πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι μπορεί να επηρεάσει  1 στους 3-4.000 ανθρώπους.  Η αναλογία φύλου είναι 9:1 (γυναίκες:άνδρες).

Αίτια πρωτοπαθούς χολικής κίρρωσης

Η πρωτοπαθής χολική κίρρωση είναι σημαντικά πιο συχνή σε αυτούς με εντεροπάθεια από γλουτένη από ό,τι στο φυσιολογικό πληθυσμό.

Σε μερικές περιπτώσεις τη νόσο μπορεί να προκαλέσει μια ανοσολογική ανεπάρκεια πρωτεϊνών (gp210 και p62). 

Μια γενετική προδιάθεση είναι πιθανή. Οι πολυμορφισμοί  IL12A και IL12RB2 είναι σημαντικοί στην αιτιολογία της ασθένειας, εκτός από τα αντιγόνα HLA. Το 2012, δύο ανεξάρτητες μελέτες έδειξαν ότι πολλά γονίδια  εμπλέκονται στη ρύθμιση κυτοκινών, όπως το Tyk2, SH2B3 και TNFSF11. Το βακτήριο Gram αρνητικό alphabacterium-Novosphingobium aromaticivorans συνδέθηκε έντονα με την ασθένεια αυτή. Ο μηχανισμός φαίνεται να είναι μια διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ των πρωτεϊνών του βακτηρίου και των μιτοχονδριακών πρωτεϊνών των κυττάρων του ήπατος. Το γονίδιο που κωδικοποιεί το CD101 μπορεί, επίσης, να παίξει ένα ρόλο στην ευαισθησία του ξενιστή σε αυτή την ασθένεια.

Συμπτώματα

• Πολύ πρώιμα εμφανίζεται κνησµός και μετά από μήνες ή χρόνια εμφανίζεται ο ίκτερος. 
• Συχνά συνυπάρχει διάρροια από δυσαπορρόφηση λίπους και νυγμώδη άλγη στα χέρια και πόδια (λιπώδης διήθηση περιφερικών νεύρων). 
• Επίσης, οστικά άλγη και κατάγματα (οστεομαλακία, οστεοπόρωση, ηπατική οστεοδυστροφία). Κούραση, ίκτερος (κιτρίνισμα των ματιών και του δέρματος), λόγω της αυξημένης χολερυθρίνης στο αίμα.
• Ξανθελάσματα (τοπικές συλλογές της χοληστερόλης στο δέρμα, ειδικά γύρω από τα μάτια (ξανθελάσματα).

Οι επιπλοκές της κίρρωσης και πυλαίας υπέρτασης:

• Κατακράτηση υγρών στην κοιλιά (ασκίτης)
• Υπερσπληνισμός
• Κιρσοί οισοφάγου
• Ηπατική εγκεφαλοπάθεια και κώμα σε ακραίες περιπτώσεις.
• Σύνδεση με μια εξωηπατική αυτοάνοση διαταραχή, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα ή το σύνδρομο Sjögren (σε ποσοστό έως 80% των περιπτώσεων).

Διάγνωση

-Η διάγνωση γίνεται με την κλινική εικόνα, τον εργαστηριακό έλεγχο που δείχνει χολόσταση (π.χ. πολύ μεγάλη αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης), με τη διαπίστωση θετικής δοκιμασίας για αντιµιτσχoνδριακά αντισώµατα, αντιπυρηνικά αντισώματα (ANA) που βρίσκονται στο 95% των περιπτώσεων και με την ηπατική βιοψία και το υπερηχογράφημα χοληφόρων που δεν δείχνει διάταση. Μπορεί να υπάρχει ηπατομεγαλία και αργότερα σπληνομεγαλία όταν αναπτυχθεί πυλαία υπέρταση. Η απώλεια βάρους δεν είναι σπάνια.

-Μερικές φορές οι εργαστηριακές δοκιμασίες αποκαλύπτουν ασυμπτωματικές μορφές. Οι τελευταίες αυτές συνυπάρχουν συχνά με θυρεοειδοπάθειες ή με παθήσεις του συνδετικού ιστού.

-Κοιλιακό υπερηχογράφημα ή αξονική τομογραφία γίνονται συνήθως για να αποκλειστεί η απόφραξη των χοληφόρων οδών.  

-Ακόμη γίνεται βιοψία ήπατος, και  αν υπάρχει αμφιβολία γίνεται ενδοσκοπική παλίνδρομη χολαγγειοπαγκρεατογραφία (ERCP, ενδοσκοπική διερεύνηση του χοληδόχου πόρου). 

-Οι περισσότεροι ασθενείς διαγιγνώσκονται χωρίς επεμβατική έρευνα από το συνδυασμό των αντιμιτοχονδριακών αντισωμάτων και τις τυπικές (χολοστατικές) δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας.
 -Ωστόσο, μια βιοψία ήπατος είναι απαραίτητη για να καθοριστεί το στάδιο της νόσου.

-Τα αντιπυρηνικά αντισώματα φαίνεται να είναι προγνωστικοί παράγοντες. Αντισώματα κατά των πρωτεϊνών gp210 και p62 συσχετίζονται με την πρόοδο προς την ηπατική ανεπάρκεια τελικού σταδίου. Τα αντι-κεντρομεριδιακά αντισώματα συσχετίζονται με την ανάπτυξη πυλαίας υπέρτασης. Τα  αντι-np62  και αντι-sp100 βρίσκονται, επίσης, σε πρωτοπαθή χολική κίρρωση.

Η βιοψία

Η πρωτοπαθής χολική κίρρωση χαρακτηρίζεται από την καταστροφή των μεσολοβίων του χοληφόρου πόρου. 

Τα ιστοπαθολογικά ευρήματα στην πρωτοπαθή χολική κίρρωση περιλαμβάνουν: 

Φλεγμονή των χοληφόρων πόρων,  ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα, και περιπορικά επιθηλιοειδή κοκκιώματα.

Σύνοψη των σταδίων

Στάδιο 1 - Βλάβη χοληφόρων: Φλεγμονή, ανεπαίσθητες βλάβες χοληδόχου πόρου, κοκκιώματα.

Στάδιο 2 - Πολλαπλασιασμός χοληφόρων και περιπυλαία ηπατίτιδα: Περιπυλαία ίνωση και/ή φλεγμονή. Συνήθως χαρακτηρίζεται από τη διαπίστωση του πολλαπλασιασμού των μικρών χοληφόρων οδών.

Στάδιο 3 - Ουλή, τμηματική και γεφυροποιός ίνωση: Ενεργά και/ή παθητικά ινώδη διαφράγματα.

Στάδιο 4 - Χολική κίρρωση: Οζίδια.

Θεραπεία

Θεραπεία ειδική δεν υπάρχει, αλλά ορισμένα φάρμακα (κορτικοειδή, αζαθιοπρίνη, πενικιλλαμίνη) μπορούν να χρησιμοποιηθούν.

-Ουρσοδεοξυχολικό οξύ (Ursodiol) είναι η συχνότερα χρησιμοποιούμενη θεραπεία. Αυτό βοηθά στη μείωση της χολόστασης και βελτιώνει τα αποτελέσματα των δοκιμών του αίματος (εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας). Έχει μια ελάχιστη επίδραση στα συμπτώματα και η βελτίωση της πρόγνωσης είναι αμφιλεγόμενη.

-Για την ανακούφιση από τον κνησμό που προκαλείται από τα χολικά οξέα στην κυκλοφορία, τα οποία κανονικά θα απομακρυνθούν από το ήπαρ, η χολεστυραμίνη (ρυθμιστικό χολικού οξέος) μπορεί να συνταγογραφηθεί για να απορροφήσει τα χολικά οξέα στο έντερο και να εξαλειφθούν, αντί να εισέλθει εκ νέου στην κυκλοφορία του αίματος. Εναλλακτικοί παράγοντες είναι η ναλτρεξόνη και ριφαμπικίνη.

-Για την ανακούφιση από την κούραση που σχετίζεται με την πρωτοπαθή  χολική κίρρωση, οι τρέχουσες μελέτες δείχνουν ότι το Provigil (μονταφινίλ) μπορεί να είναι αποτελεσματικό χωρίς να καταστραφεί το ήπαρ. 

-Οι ασθενείς με πρωτοπαθή χολική κίρρωση έχουν κακή απορρόφηση λιπιδίων και από αυτά εξαρτάται η  απορρόφηση των βιταμινών A, D, E, K. Κατάλληλα συμπληρώματα συνιστώνται όταν η χολερυθρίνη είναι αυξημένη. 

-Ασθενείς με PBC διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης οστεοπόρωσης  και κιρσών οισοφάγου σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό.

-Όπως σε όλες τις ασθένειες του ήπατος, η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ αντενδείκνυται.

-Σε προχωρημένες περιπτώσεις,  η μεταμόσχευση ήπατος, οδηγεί σε μία πιο ευνοϊκή πρόγνωση.

-Το Obeticholic οξύ είναι σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ.

Πρόγνωση

Τα επίπεδα χολερυθρίνης ορού είναι ένας δείκτης της πρόγνωσης της πρωτοπαθούς χολικής κίρρωσης.
Επίπεδα 2-6 mg/dL σχετίζονται με  ένα μέσο χρόνο επιβίωσης 4,1 χρόνια, 6-10 mg/dL  2,1 χρόνια και άνω των 10 mg/dL έχουν ένα μέσο χρόνο επιβίωσης 1,4 χρόνια. 

Μετά από μεταμόσχευση ήπατος, το ποσοστό υποτροπής μπορεί να είναι 18% στα 5 χρόνια, και έως 30% στα 10 χρόνια. Δεν υπάρχει ομοφωνία σχετικά με τους παράγοντες κινδύνου για υποτροπή της νόσου. 

Ασθενείς με πρωτογενή χολική κίρρωση έχουν αυξημένο κίνδυνο ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.

Βιβλιογραφία

• Dancygier, Henryk (2010). Clinical Hepatology Principles and Practice of. Springer. pp. 895–. ISBN 978-3-642-04509-7.
• Nakamura M, Kondo H, Mori T, et al. (2007). "Anti-gp210 and anti-centromere antibodies are different risk factors for the progression of primary biliary cirrhosis". Hepatology 45 (1): 118–127.
• Hirschfield GM, Liu X, Xu C, et al. (June 2009). "Primary biliary cirrhosis associated with HLA, IL12A, and IL12RB2 variants". N. Engl. J. Med. 360 (24): 2544–55.
• Liu JZ, Almarri MA, Gaffney DJ, et al. (October 2012). "Dense fine-mapping study identifies new susceptibility loci for primary biliary cirrhosis". Nat. Genet. 44 (10): 1137–41. 
•  Juran BD, Hirschfield GM, Invernizzi P, et al. (December 2012). "Immunochip analyses identify a novel risk locus for primary biliary cirrhosis at 13q14, multiple independent associations at four established risk loci and epistasis between 1p31 and 7q32 risk variants". Hum. Mol. Genet. 21 (23): 5209–21.
• Mohammed JP, Mattner J (July 2009). "Autoimmune disease triggered by infection with alphaproteobacteria".Expert Rev Clin Immunol 5 (4): 369–379. 
• Mattner J, Savage PB, Leung P, et al. (May 2008). "Liver autoimmunity triggered by microbial activation of natural killer T cells". Cell Host Microbe 3 (5): 304–15. 
• Mohammed JP, Fusakio ME, Rainbow DB, et al. (July 2011). "Identification of Cd101 as a susceptibility gene forNovosphingobium aromaticivorans-induced liver autoimmunity". J. Immunol. 187 (1): 337–49.
• Kumagi T, Heathcote EJ (2008). "Primary biliary cirrhosis". Orphanet J Rare Dis 3: 1.
• Jones DE, Newton JL (February 2007). "An open study of modafinil for the treatment of daytime somnolence and fatigue in primary biliary cirrhosis". Aliment. Pharmacol. Ther. 25 (4): 471–6.
• Carrier MA (2011). "Provigil: A Case Study of Anticompetitive Behavior" (PDF). Hastings Science & Technology Law Journal 3 (2): 441–452.
• Lindor, KD; Gershwin, ME; Poupon, R; Kaplan, M; Bergasa, NV; Heathcote, EJ; American Association for Study of Liver, Diseases (2009 Jul). "Primary biliary cirrhosis.". Hepatology (Baltimore, Md.) 50 (1): 291–308.
• Ali, AH; Sinakos, E; Silveira, MG; Jorgensen, RA; Angulo, P; Lindor, KD (2011 Aug). "Varices in early histological stage primary biliary cirrhosis.". Journal of Clinical Gastroenterology 45 (7): e66–71.