Dasatinib

Το dasatinib είναι στοχευμένη θεραπεία από του στόματος.

Το dasatinib, παλαιότερα γνωστό ως BMS-354825, είναι ένα φάρμακο για τον καρκίνο που παράγεται από την Bristol-Myers Squibb και πωλείται με την εμπορική ονομασία SPRYCEL. Η δασατινίμπη (dasatinib) παρεμποδίζει τη δράση της κινάσης BCR-ABL και των κινασών της οικογένειας SRC μαζί με έναν αριθμό άλλων επιλεγμένων ογκογενετικών κινασών περιλαμβανομένvn της c-KIT, tiw κινάσες υποδοχείς της εφρίνης (EPH) και υποδοχείς της PDGFβ.

Η δασατινίμπη είναι ένας ισχυρός υπονανομοριακός αναστολέας της κινάσης BCR-ABL με δραστικότητα σε συγκέντρωση 0,6-0,8 nM. Ενώνεται με αμφότερες την ενεργό και την ανενεργό διαμόρφωση του ενζύμου BCR-ABL κι έχει εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ), στη χρόνια, την ταχέως εξελισσόμενη ή βλαστική φάση με αντίσταση ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία, περιλαμβανομένης και της ιματινίμπης, οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ), θετική στο χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας και λεμφοειδής βλαστική φάση της ΧΜΛ με αντίσταση ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία.

Είναι στο στάδιο της αξιολόγησης για χρήση σε πολλές άλλες μορφές καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη.

Οι ανταποκρίσεις διατηρήθηκαν στο 95% των ασθενών με χρόνια φάση ΧΜΛ, με μια μέση περίοδο παρακολούθησης περισσότερο από  12 μήνες. Σε ασθενείς με επιταχυνόμενη φάση ΧΜΛ, 82% παρέμεινε σε ύφεση, αν και η μέση περίοδος παρακολούθησης ήταν μόνο 5 μήνες. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς με ΧΜΛ σε βλαστική κρίση ή με Ph + και ΟΛΛ υποτροπιάζει μέσα σε 6 μήνες.

Αποκρίσεις παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με όλους τους γονότυπους BCR/ABL, με την εξαίρεση της μετάλλαξης T315I, η οποία προσδίδει αντίσταση στο dasatinib, nilotinib και imatinib  in vitro.

Τοξικότητες

Ουδετεροπενία και μυελοκαταστολή ήταν κοινές τοξικές επιδράσεις. Δεκαπέντε ασθενείς (από 84, δηλαδή 18%), στην προαναφερθείσα μελέτη ανέπτυξε υπεζωκοτικές συλλογές, οι οποίες θεωρήθηκαν ως παρενέργεια του dasatinib. Μερικοί από αυτούς τους ασθενείς έπρεπε να κάνοιυν πλευροδεσία. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ήπια έως μέτρια διάρροια, περιφερικό οίδημα  και κεφαλαλγία. Ένας μικρός αριθμός των ασθενών είχαν μη φυσιολογικές ηπατικές δοκιμασίες και άλλοι ήπια υπασβεστιαιμία . Αρκετοί ασθενείς ανέπτυξαν πνευμονική υπέρταση. Τα συμπτώματα της ΠΑΥ μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, κόπωση και οίδημα (όπως στα πόδια και στους αστραγάλους).

Βιβλιογραφία

• Das J et al. (2006). "2-aminothiazole as a novel kinase inhibitor template. Structure-activity relationship studies toward the discovery of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1- piperazinyl)]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino)]-1,3-thiazole-5-carboxamide (dasatinib, BMS-354825) as a potent pan-Src kinase inhibitor". J Med Chem 49 (23): 6819–32. 
• Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. (June 2006). "Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias". N. Engl. J. Med. 354 (24): 2531–41
• Tokarski, J. S.; Newitt, J. A.; Chang, C. Y.; Cheng, J. D.; Wittekind, M.; Kiefer, S. E.; Kish, K.; Lee, F. Y. et al (2006). "The Structure of Dasatinib (BMS-354825) Bound to Activated ABL Kinase Domain Elucidates Its Inhibitory Activity against Imatinib-Resistant ABL Mutants". Cancer Research 66 (11): 5790–5797.
• FDA: Sprycel (dasatinib): Drug Safety Communication - Risk of Pulmonary Arterial Hype